ASCO联合NCCN发布：免疫治疗相关不良反应管理终于出指南啦！

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作者丨鲸鱼

来源丨医学界肿瘤频道

近期，美国临床肿瘤协会（ASCO）和美国国家综合癌症网络（NCCN），同时在JCO和NCCN.org联合发布了它们共同制定的《免疫检查点抑制剂治疗相关免疫相关不良事件管理指南》。

起草指南的专家组主席 Julie Brahmer 说：患者如若发现任何不寻常的现象都应该报告给医生，而不是置之不理。这份指南将帮助到所有接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，肿瘤科医师、急诊医师、全科医师都应该参与到对这些不良事件的评估和管理之中来。

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免疫疗法改变癌症治疗，不良反应也不少！

1987年，细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）被发现；1992年，程序性死亡受体/配体-1（PD-1/PD-L1）被发现。三十年后，以此为理论基础出现了两种主要的免疫检查点抑制剂，CTLA-4单抗和PD-1/PD-L1单抗，投入到了临床应用之中。

图1 CTLA-4抗体调节T细胞对肿瘤的应答

图2 PD-1/PD-L1抗体杀伤肿瘤

美国食品与药品管理局（FDA）目前已经批准了伊匹单抗（Ipilimumab）、纳武单抗（Nivolumab）、帕姆单抗（Pembrolizumab） 、阿特朱单抗（Atezolizumab）、Durvalumab、Avelumab等药物，用于黑色素瘤、转移性非小细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、肾细胞癌、Merkel细胞癌、错配修复障碍的实体瘤等肿瘤的治疗，获得惊人的疗效，成为了癌症治疗界冉冉升起的新星。

图3 ICPi治疗不良事件分布

然而，没有一种药物十全十美。虽然这一疗法可用于多种肿瘤的治疗，取得令人瞩目的疗效，但也可能带来各种不良事件，影响多个器官。由于这类新药不良事件的发生和处理与化学治疗、放射治疗等先前传统的肿瘤治疗方法不同，因此特意制定本指南。

这一指南是自免疫检查点抑制剂（ICPi）被引入癌症治疗以来，首个关于这一治疗不良事件的处理指南。

由肿瘤学、皮肤病学、风湿病学、呼吸病学、内分泌学、神经病学、神经病学、血液病学、护理学等多学科的众多专家共同制定，纳入了2000-2017年发表的38份系统评价以及166项研究，针对ICPi治疗最常见的皮肤、消化道、肺部、内分泌、骨骼肌肉、肾脏、神经、血液、心血管、眼部，共10个部位的不良事件，从定义、诊断、分级、处理等多个方面进行了阐述，并计划年内纳入与CAR-T细胞治疗相关的内容。

ASCO的首席执行官 Clifford A. Hudis 在指南发布后指出：随着免疫检查点抑制剂的迅速推广，临床医师必须了解这一疗法与众不同的毒性反应。

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随着这些免疫检查点抑制剂逐渐进入中国临床，我们有必要在使用这些药物治疗肿瘤的同时，关注这些药物可能产生的不良反应。然而，指南全文共60页，虽然已经针对10个部位的不良事件分别列出了10张表格总结，但内容一时依旧能以消化。因此，指南以及报道为大家总结了一般均需要遵守的7条关键推荐：

图4 ICPi治疗前常规检查

1. 患者及其家属应该在治疗开始前、治疗过程中以及治疗后的生存期中，定期获得最新的关于治疗的作用机制、相关不良反应的教育。

2. 当患者出现新的症状时，应当想到这一症状极有可能与治疗相关。

3. 出现1级毒性反应，一般均可以在密切监测下继续治疗，但神经及一些血液系统的毒性反应除外。

4. 出现大部分2级毒性反应：

• 应当停止治疗，直到症状和/或实验室指标恢复到1级毒性反应或更低水平；
• 可给予糖皮质激素（初始剂量为泼尼松[prednisone] 0.5～1 mg/kg/d或等剂量的其他激素）。

5. 出现3级毒性反应，

• 应当停止治疗并开始使用高剂量糖皮质激素（泼尼松 1～2 mg/kg/d 或甲泼尼龙[methylprednisolone] 1-2 mg/kg/d）。
• 糖皮质激素减量应持续4-6周以上；
• 如果使用高剂量糖皮质激素48-72小时后症状没有改善，对于某些毒性反应或可选择英夫利昔单抗（Infliximab）。

6. 当症状和/或实验室指标恢复到1级毒性反应或更低水平，可以恢复治疗，但应慎重，尤其是对于治疗早期就出现不良事件的患者。同时不推荐进行剂量调整。

7.出现4级毒性反应，一般意味着永久停止治疗，已用激素替代疗法控制的内分泌不良事件除外。

关键推荐中所指的不同毒性分级标准详见不同部位的具体表格。

其中，

皮肤不良反应包括皮炎、大疱性皮肤病等，

胃肠道的不良事件包括结肠炎、肝炎等，肺部不良反应如肺炎，

内分泌不良反应包括甲减、甲亢、肾上腺皮质功能不全、糖尿病等，

骨骼肌肉的不良反应包括关节炎、肌炎等，

肾脏不良反应如肾炎，

神经系统不良反应包括重症肌无力、格林 - 巴利综合征、自主神经病变、周围神经病变等，

血液不良反应包括自身免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血等，

心血管不良反应包括心肌炎、心包炎、心律失常、心力衰竭等，眼部不良反应如葡萄膜炎/虹膜炎等。

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参考文献

[1] Julie R. Brahmer, Christina Lacchetti, Bryan J. Schneider, Michael B. Atkins, Kelly J. Brassil, John A. Thompson et al, in collaboration with the National Comprehensive Cancer Network. (2018). Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical

Practice Guideline. J Clin Oncol, published online February 14, 2018. doi: 10.1200/JCO.2017. 77.6385. Available at: http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2017.77.6385 Additional information is available at: www.asco.org/supportive-care-guidelines and www.asco.org/guidelineswiki Last assessed on 2018-02-15.

[2] Roxanne Nelson. New Guidelines for Treating Checkpoint Inhibitor Toxicities, Medscape, February 14 2018. Available at: https://www.medscape.com/viewarticle/892667 Last assessed on 2018-02-15.

[3] Brunet, J. F., Denizot, F., Luciani, M. F., Roux-Dosseto, M., Suzan, M., & Mattei, M. G., et al. (1987). A new member of the immunoglobulin superfamily--ctla-4. Nature, 328(6127), 267-270. doi: 10.1038/328267a0.

[4] Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., & Honjo, T. (1992). Induced expression of pd-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. Embo Journal, 11(11), 3887-95.

[5] Egen, J. G., Kuhns, M. S., & Allison, J. P. (2002). Ctla-4: new insights into its biological function and use in tumor immunotherapy. Nature Immunology, 3(7), 611-618. doi: 10.1038/ni0702-611.

[6] Tan, S., Zhang, C. W., & Gao, G. F. (2016). Seeing is believing: anti-pd-1/pd-l1 monoclonal antibodies in action for checkpoint blockade tumor immunotherapy. Signal Transduction & Targeted Therapy, 1, 16029. doi: 10.1038/sigtrans.2016.29. eCollection 2016.

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