不同原发部位转移性结直肠癌的化疗疗效差异分析
作者：孙志伟 王晰程 贾军 刘传玲 张晓东 沈琳
文章来源：中华胃肠外科杂志 , 2016 , 19 (10)
结直肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率均呈上升趋势。对于转移性结直肠癌，以化疗为主的综合治疗是公认的治疗模式。由于肿瘤的异质性和患者个体差异，不同患者化疗疗效的差异较大，寻找与化疗疗效有关的临床病理学特征或分子标志物成为近年来的研究热点之一。
有研究已证实，左、右半结肠癌在胚胎来源、解剖结构、病理类型、临床表现和分子遗传学等方面存在较大差异，甚至可以说是不同的疾病，因此，学者们开始研究肿瘤原发部位对结直肠癌治疗效果的影响。但关于此方面的研究结果尚局限于靶向治疗领域，原发部位是否与单纯化疗疗效有关尚不明确。本研究旨在探讨肿瘤原发部位与转移性结直肠癌化疗疗效的关系，以期为患者的个体化治疗提供依据。
一、资料与方法
1、病例资料：
病例纳入标准：
（1）经病理学及影像学证实为转移性结直肠癌；
（2）肿瘤原发灶部位明确；
（3）有可测量病灶；
（4）行姑息性一线或二线化疗；
（5）有明确的疗效评价结果；
（6）化疗期间未行可能影响化疗效果的其他治疗。
回顾性分析1996年1月至2011年12月期间北京大学肿瘤医院消化内科符合上述标准的721例转移性结直肠癌患者的临床资料。
男性420例，女性301例，中位年龄57 (20~ 89）岁；肝转移388例（53.8%），肺转移292例（40.5%），淋巴结转移317例（44.0%），腹膜转移235例（32.6%），子宫及附件转移50例（6.9%），骨转移45例（6.2%），肾上腺转移25例（3.5%），脑转移13例（1.8%）。
按照肿瘤原发部位划分，回盲部61例（8.5%），升结肠或结肠肝曲126例（17.5%），横结肠或结肠脾曲26例（3.6%），降结肠或乙状结肠172例（23.9%），直肠336例（46.6%）。
2、化疗方法：
721例患者中，571例接受一线化疗，其中391例（68.5%）的化疗方案以奥沙利铂为基础，140例（24.5%）以伊立替康为基础，38例（6.6%）采用氟尿嘧啶单药，2例（0.4%）采用其他方案；接受二线化疗者352例，其中105例（29.8%）的化疗方案以奥沙利铂为基础，215例（61.1%）以伊立替康为基础， 23例（6.5%）采用氟尿嘧啶单药，9例（2.6%）采用其他方案。
3、化疗疗效判定：
自首次化疗开始，每6周判定1次，若发现疾病进展的相关表现则提前判定。化疗疗效的判定依据实体瘤疗效评价标准（RECIST) 1.1版，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、病情稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progression disease，PD），其中CR和PR计为化疗有效，并计算总有效率（CR与PR例数之和／所有患者例数）。
4、统计学方法：
应用SPSS 16.0软件进行统计学分析。一线化疗和二线化疗后不同原发部位转移性结直肠癌的疗效比较均采用χ2检验。P < 0.05表示差异具有统计学意义。
二、结果
1、一线化疗后不同原发部位转移性结直肠癌的疗效比较：
接受一线化疗的571例患者中，无CR病例， 190例（33.3%）为PR，277例（48.5%）为SD，104例（18.2%）为PD；总有效率为33.3%（190/571）。
原发于回盲部、升结肠或结肠肝曲、横结肠或结肠脾曲、降结肠或乙状结肠、直肠的转移性结直肠癌有效率分别为21.3%（10/47）、35.3%（36/102）、14.3%（3/21）、41.3%（57/138）和31.9%（84/263），差异有统计学意义（P= 0.028）。
不同原发部位患者接受以奥沙利铂为基础一线化疗的疗效差异有统计学意义（P= 0.009）；而接受以伊立替康为基础方案和氟尿嘧啶单药一线化疗的疗效差异均无统计学意义（均P > 0.05）。
原发灶位于横结肠或结肠脾曲的患者接受以伊立替康为基础方案一线化疗的疗效明显优于以奥沙利铂为基础方案和氟尿嘧啶单药，差异有统计学意义（P = 0.042）；而原发灶位于其他部位患者接受不同方案一线化疗的疗效差异无统计学意义（均P > 0.05）。见表1。
2、二线化疗后不同原发部位转移性结直肠癌的疗效比较：
接受二线化疗的352例患者中，无CR病例， 43例（12.2%）为PR，186例（52.9%）为SD，123例（34.9%）为PD；总有效率为12.2% （43/352）。
原发于回盲部、升结肠或结肠肝曲、横结肠或结肠脾曲、降结肠或乙状结肠、直肠的转移性结直肠癌有效率分别为4.2%（1/24）、12.1%（8/66）、8.3%（1/12）、15.2% （12/79）和12.3%（21/171），差异无统计学意义（P= 0.686）。不同原发部位患者接受相同方案二线化疗以及相同原发部位患者接受不同方案二线化疗的疗效差异均无统计学意义（均P > 0.05）。见表2。
三、讨论
有研究表明，右半结肠起源于胚胎中原肠，左半结肠起源于胚胎后原肠；右半结肠由肠系膜上动脉供血，左半结肠由肠系膜下动脉供血；右半结肠癌多见于女性、高龄患者，左半结肠癌多见于男性、年轻患者；低分化腺癌与黏液腺癌以右半结肠为多，分化程度好者以左半结肠多见；BRAF突变、CpG岛甲基化表型（CIMP-H）、高度微卫星不稳定（MSI-H）与右半结肠癌相关，其在结直肠的发生率从直肠到升结肠逐渐增高。
基于上述差异，我们有理由推测不同解剖部位的结直肠癌对治疗的反应也会有所不同。靶向治疗领域的研究结果恰好证实了这一点。AIO KRK-0104试验显示，对于接受EGFR靶向治疗的KRAS野生型转移性结直肠癌患者，左半结肠癌无进展生存期（progression free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）均明显优于右半结肠癌（PFS ：7.8月比5.2月，P = 0.02，HR = 0.67；OS：26.3月比14.8月， P= 0.016，HR = 0.63）。
FIRE-3试验亚组分析同样显示，KRAS野生型的转移性结直肠癌患者接受一线FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗，无论在PFS还是OS方面，左半结肠癌均较右半结肠癌明显延长（PFS：10.8月比6.9月，P < 0.000 1；OS：38.7月比16.2月，P < 0.000 1）。
因此，对于接受西妥昔单抗治疗的KRAS野生型转移性结直肠癌患者，左半结肠癌可能是PFS获益的预测因子。另外NCT00212615研究显示，对于接受贝伐珠单抗治疗的转移性结直肠癌患者，左半结肠癌在PFS和OS方面同样优于右半结肠癌。
目前比较不同原发部位的转移性结直肠癌接受单纯化疗疗效的研究较少。本研究结果显示，原发于回盲部、升结肠或结肠肝曲、横结肠或结肠脾曲、降结肠或乙状结肠、直肠患者接受一线化疗的总有效率分别为21.3%、35.6%、14.3%、41.3％和31.9%，差异有统计学意义（P= 0.028），其中原发于回盲部、横结肠或结肠脾曲部患者接受一线化疗的有效率较原发于降结肠或乙状结肠者低。
本研究还分别比较了不同原发部位转移性结直肠癌接受以奥沙利铂为基础、以伊立替康为基础及氟尿嘧啶单药方案化疗后的疗效，结果发现，在奥沙利铂为基础化疗的患者中，同样是原发于回盲部、横结肠或结肠脾曲的患者化疗有效率低（P= 0.009），而不同原发部位的患者接受以伊立替康为基础和氟尿嘧啶单药一线化疗的疗效差异无统计学意义。
此外，原发灶位于横结肠或结肠脾曲的患者接受不同的一线化疗方案疗效差异有统计学意义（P= 0.042），其中以伊立替康为基础方案化疗疗效最高。在二线化疗的患者中未发现肿瘤原发部位与化疗疗效有明显关系，但仍能看到原发灶位于回盲部、横结肠或结肠脾曲者化疗有效率较其他组患者有降低的趋势。
本研究结果可为我们临床工作带来一些启示：
（1）对于一线化疗疗效较好的患者，如原发于降结肠或乙状结肠者，在化疗上便可采取更为积极的态度，这样很有可能为患者的后续治疗，如手术或局部治疗争取机会，最终达到延长患者生存期的目的。但同样因其化疗疗效好，在化疗的过程需注意密切进行疗效的评估工作，以免错过最佳的手术或局部治疗时期。
（2）对于原发于回盲部、横结肠或结肠脾曲者，因其化疗疗效差，在化疗的选择上态度不应过于积极，而且在化疗的过程中应密切监测患者化疗毒副反应，患者一旦出现不可耐受的毒副反应或疾病进展则立即停止后续化疗，避免过度治疗。
（3）肿瘤原发部位为横结肠或结肠脾曲者行伊立替康为基础方案一线化疗疗效较高，可作为患者的优选化疗方案。
本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究是一项回顾性研究。其次，研究的样本量有限，导致有些组别的患者例数过少，可能使统计结果出现偏倚。因此，本研究结果仍需继续扩大样本量并开展前瞻性研究进行验证。
参考文献【略】