【学术专访】黄镜教授：消化道肿瘤靶向治疗 精准筛选是希望

编者按：中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授近日接受《肿瘤瞭望》邀请，就食管癌精准治疗、消化道肿瘤分子靶向治疗等领域热点问题进行了采访。

问：精准医学仍然是肿瘤领域炙手可热的话题，请问在即将过去的2017年食管癌领域精准治疗取得了哪些突破性的进展？

黄镜教授：食管癌精准治疗主要分为食管鳞癌和食管胃结合部腺癌两大内容。一方面，2017年食管鳞癌领域与以往比较有较大的突破，主要体现在两个方面：其一，食管鳞癌领域免疫检查点抑制剂治疗食管癌的探索有重大突破。2017年美国著名杂志JCO上报道了pembrolizumab 治疗PD-L1表达阳性的食管癌患者，包括18例食管鳞癌和5例食管胃结合部腺癌的相关研究结果，研究数据显示部分食管鳞癌和食管胃结合部腺癌PD-L1表达阳性患者可以从免疫治疗中获益，虽然仅入组18例食管鳞癌患者，样本量较小，但有效率为28%（5/18）；5例腺癌患者有2例达到部分缓解，有效率40%。中国也有相关数据的报道，中国医学科学院肿瘤医院对恒瑞PD-1抗体SHR1210展开了前瞻性的扩展Ⅰ期研究探索，在今年的世界食管疾病大会上对前30例食管鳞癌患者研究数据进行了口头报告，其中有10例患者达到部分缓解；其二，对于疗效预测指标的基础研究，包括PD-L1的表达、肿瘤突变负荷载量以及肿瘤新抗原的相关研究结果也即将发表在美国著名的Clinical Cancer Research杂志上，目前已经得到正式接收，敬请期待。

另一方面，肿瘤抗血管生成靶向药物在食管癌治疗领域的突破也值得关注。第一，国产阿帕替尼在食管癌领域的回顾性和前瞻性研究正在进行中，今年世界食管疾病大会上已经报道了相关回顾性数据和前瞻性的部分研究结果，初步结果显示VEGF通路靶向药可能在食管癌领域获得成功。第二，国产正大天晴的安罗替尼在食管癌领域的安慰剂对照的多中心随机对比Ⅱ期前瞻性研究也正中进行中，研究结果将很快出炉，从目前的研究结果来看，数据也非常令人鼓舞。食管鳞癌的靶向治疗领域发生了重大的变化，与其它实体瘤一样也开始进入了靶向治疗时代，在精准治疗的道路上前进。

问：在消化道肿瘤领域尤其是胃癌领域，分子靶向治疗屡遭滑铁卢，请问在其中的主要原因是什么？面对这种情况应该从哪些方面寻求突破呢？

黄镜教授：在临床研究中经常会把食管胃结合部的腺癌和胃癌放在一起研究。总体来说，胃癌的靶向治疗和精准治疗领域研究结果可谓是喜忧参半。胃癌已经进入了靶向治疗时代，例如，HER-2在胃癌患者一线治疗中的成功应用，其它靶向药包括阿帕替尼以及国外的雷莫卢单抗在胃癌二线或三线治疗的成功应用，说明靶向治疗已经进入了胃癌的常规临床实践当中。当然，胃癌的临床研究和靶向治疗研究也有失败的例子，例如，西妥昔单抗联合化疗的一线临床研究，以及依维莫司在后线治疗的研究以及VEGF通路靶向药物贝伐株单抗在胃癌的研究等等，都以失败告终。但是研究失败并不代表着这些药物未来不能找到可能有效的人群，失败的主要原因可能是没有对可能获益的人群进行进一步的分层和探索。未来在靶向治疗领域最需要解决的难题是针对患者进行精准的设计，找到驱动基因后进行有效人群的筛选。接下来我们一起来看看胃癌的精准治疗的突破。例如，今年ASCO年会KEYNOTE-059研究中报道了关于胃癌队列1中259例胃癌采用派姆单抗（pembrolizumab,keytruda）治疗的研究数据，派姆单抗属于PD-1抗体，入组患者主要为常规至少接受2线化疗失败的晚期胃癌患者，包含了错配修复基因缺失患者（7例）和非错配修复基因缺失患者（167例），总体有效率11.6%。该回顾性研究数据显示：虽然既往认为错配修复基因缺失的患者应用PD-1抗体治疗有效率会比较高，KEYNOTE-059研究报道数据也显示有效率达到57.1%（4/7），但是总体来说晚期胃癌错配修复基因缺失患者比例非常低，而针对非错配修复基因缺失患者的有效率也可以达到9%，这些研究数据提示：对于胃癌的患者错配修复基因可能是疗效预测的指标，但是并不是唯一的指标。

问：您在大会上进行了分子靶向药物安全管理的必要性与挑战的发言，请问为什么分子靶向药物安全管理受到密切的关注？目前主要面临的困境有哪些？

黄镜教授：分子靶向药物治疗是继手术、放疗、化疗之后的常规临床治疗方法，关注分子靶向药物特别是毒副反应显得尤为重要，在临床治疗和临床研究中如何正确的预测和把控相关毒副反应是影响治疗结局的重要因素。分子靶向药物上市时间与化疗药物比较时间较短，可能还有很多未预测到的相关毒副反应需要在实践中仔细地观察；在既往报道的临床研究中这类药物的毒副反应可能被低估，需要更长时间的观察与研究；另外，我们对已知的分子靶向药物的不少毒副反应不能预测其是否一定在特定的患者出现，及出现的时间和强度，为我们对毒副反应的防治带来了困难。

专家简介

黄镜

中国医学科学院肿瘤医院内科副主任，主任医师，教授，博士生导师，美国NCI（美国国立癌症中心）博士后, 中央保健会诊专家, 中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会副主任委员, 海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会胃癌学组副组长，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会常委，中国抗癌协会食管癌专业委员会常委，CSCO食管癌专家委员会副主任委员兼秘书长，CSCO理事会理事，北京市希思科临床肿瘤学研究基金会理事，《中华结直肠疾病电子杂志》编委， 《癌症进展》编委，《中国生化药物杂志》副主编。

发表媒体：肿瘤瞭望