里程碑！CFDA批准首个ctDNA液体活检试剂盒上市！

文| 菠萝

无论科研，临床还是投资，液体活检绝对是目前最火爆的方向之一。2018年初，中国液体活检圈就传出重磅新闻：

中国食品药品监督管理总局(CFDA) 批准了艾德生物的Super-ARMS®EGFR基因检测试剂盒，用于检测晚期非小细胞肺癌患者血液中EGFR基因突变状态，筛选适合EGFR靶向药物的患者。

这是个里程碑，因为是我国首个以伴随诊断试剂标准获批上市的ctDNA检测试剂盒！

市面上液体活检公司不少，竞争非常激烈。CFDA的认可对于艾德绝对是重大利好消息！

那啥是肺癌液体活检？Super-ARMS技术到底是啥？背后的数据如何呢？

肺癌液体活检的重要性

中国非小细胞肺癌患者中EGFR基因突变比例达40~50%，很多患者都适合用1代或2代靶向药物，包括易瑞沙，凯美纳等。但通常使用一代靶向药物约1年后，很多人会出现新的T790M突变而耐药，但他们会适合使用三代靶向药物。

肺癌患者尝试1代，2代，3代EGFR靶向药物之前，都应该做基因检测，因为如果没有对应的突变，盲目、错误使用靶向药物不仅浪费金钱，而且耽误宝贵时间。

做基因检测的黄金标准是从肿瘤组织中取样（手术或穿刺），但有时候因为患者身体状态，或者肿瘤位置，导致无法取样，这时候咋办呢？

液体活检！

液体活检指通过分析血液成分，来判断肿瘤的特性，包括基因突变情况。

我个人非常看好它，因为液体活检相对传统的肿瘤组织检测有很多优势，包括无创，可以多次取样，可同时检测多个肿瘤等等。这些优势让液体活检在肿瘤诊断，疗效监控，复发检测等方面有巨大的应用前景。

肿瘤液体活检主要分为“循环肿瘤DNA（ctDNA）”和“循环肿瘤细胞（CTC）”两种。

目前最流行的是前者，ctDNA检测：通过分析血液循环中的肿瘤突变DNA，来判断患者肿瘤的基因特征。肿瘤像一个器官，不断有细胞生长，也不断有细胞死亡。肿瘤细胞死亡过程中，通常会释放出自身的突变DNA，进入血液循环。通过捕获血液中的这种突变DNA，就能分析肿瘤本身的突变情况。

这次被批准的Super-ARMS就是一种检测ctDNA的技术。目前针对ctDNA的液体活检的主流方法包括Super-ARMS，Cobas，数字PCR，二代测序等。

SuperARMS的特异性优势

Super-ARMS是传统的ARMS（突变阻滞扩增系统）技术的升级版。对单个基因检测有着快速、便宜、便于临床使用等优势。

2017年新发表的文章显示，Super-ARMS对EGFR最常见的三大类突变：19号外显子缺失，L858R突变，T790M突变都有不错的检测效果，检验灵敏度达到了0.2%（突变DNA占千分之二就能被查出）。同时，检测EGFR突变的4个重要指标，包括敏感性（82%），特异性（100%），阳性预测值（100%），阴性预测值（81.4%）都表现优秀，满足了临床需求。

但这些数据只是参考，最关键指标是看检测结果能否预测患者对靶向药的响应。

研究发现，如果Super-ARMS检测阳性的患者，使用1代靶向药物后，97%的患者肿瘤生长得到控制，其中有66%肿瘤显著缩小。

不仅1代药物，它对3代药物奥希替尼所针对的T790M突变的检测效果也不错。

最近上海肺科医院周彩存教授、广东省人民医院吴一龙教授等共同主持的奥希替尼临床研究（代号AURA17）中，直接评估了三种EGFR基因突变血液检测方法：Super-ARMS，Cobas和数字PCR。

结果显示Super-ARMS检测出的T790M阳性患者服用奥希替尼后，高达64%的人肿瘤明显缩小，是三种参评检测方法中患者肿瘤缩小比例最高的技术，可有效指导奥希替尼的治疗。

这些数据再次证明了Super-ARMS的一大优势，就是特异性很高，假阳性率低。这防止了患者被错误测出突变，而使用了无效的靶向药物。

这也正是此次以伴随诊断试剂标准批准Super-ARMS®EGFR基因突变检测试剂盒的意义所在。用这个技术检测到EGFR突变阳性的患者，几乎肯定能从对应的靶向药物治疗中受益，无论是一代还是三代。

SuperARMS检测结果阴性怎么办？

检测阳性就可以放心使用靶向药，那如果是阴性呢？是否一定不能用靶向药呢？

先不要放弃。

从研究数据来看，即使液体活检阴性，但如果组织检测阳性，依然有57%的患者使用靶向药物后肿瘤会缩小。

这是咋回事呢？为啥会有人液体活检阴性，组织检测阳性呢？

主要因素之一是含EGFR突变的肿瘤细胞有时释放的ctDNA特别少，患者血浆中的ctDNA含量极低，远低于0.2%，这对任何检测技术都是巨大挑战。

因此，对于液体活检阴性的患者，如果有条件，会推荐再做进一步检测，最好检测肿瘤组织。

基因检测的整体策略

根据目前《非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识》的推荐，如果已经有肿瘤组织，可以直接检测。但还有另外一个策略，就是“血液先行，组织确认”。尤其是没有现成很好肿瘤组织样本情况下，液体活检可以作为很多患者基因检测的首选。

如果液体活检突变阳性，则可以马上进入对应靶向药物治疗流程。

如果液体活检突变阴性，则可以考虑获取肿瘤组织进行检测，不要遗漏患者使用靶向药物治疗的机会。

研究显示，只要肿瘤组织和液体活检有一个是阳性，就应该考虑使用靶向药物。

由于液体活检有着无创、快速的特点，它的应用前景非常广阔，肺癌只是一个开始。最新数据显示，它不仅能指导靶向药物使用，对未来PD1类免疫药物的疗效也会有很大预测价值。

由于中国液体活检市场鱼龙混杂，从保护患者和医生的角度出发，政府必须做更多监管，保证高标准和高质量的产品胜出，我个人也一向推荐大家使用有权威专家背书，有过硬数据支持的公司和产品。

总之，CFDA这次的批准是个很值得高兴的事，希望这成为中国液体活检市场规范化的标志和腾飞的起点。

参考文献：

1. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1746/223052.html

2. Li Y et al. PLoS One. 2017 Aug