完胜化疗！首个治疗乳腺癌的PARP靶向药上市！

2018年刚开年就有好消息：阿斯利康的新型靶向药Olaparib（奥拉帕利）被FDA开了绿灯，上市治疗携带遗传性BRCA基因突变的乳腺癌患者。

Olaparib属于最近很热门的PARP抑制剂，是全球第一个针对这个患者群的新型药物。

那么，遗传性BRCA基因突变是啥？什么是PARP抑制剂？Olaparib效果如何？它还能治疗哪些癌症类型？今天就聊聊这个。

什么是遗传性BRCA突变？

基因突变是癌症发生的必要因素，所有的癌细胞都有突变。对于乳腺癌来讲，多数患者的突变是后天环境和生活因素造成的，但对少数人而言，先天遗传因素起了决定性作用。

先天因素中最有名的就是遗传性BRCA突变。整体来看，约5%的乳腺癌患者是因此生病。

为啥有BRCA突变容易患癌呢？

由于环境的影响，我们身体里随时随地都在发生DNA突变，而BRCA是负责修复体内DNA错误的重要蛋白，一旦它们突变失效，DNA修复能力就会大大减弱，细胞会更容易积累突变，患癌概率也就大大增加了。

一位乳腺癌或卵巢癌患者，如果直系血亲里有下面情况之一，那携带BRCA突变概率就很高：

全世界最著名的遗传性BRCA突变携带者就是好莱坞影星朱莉。

这位世界“最性感女人”之一，由于携带母亲遗传下来的BRCA1基因突变，预测87%概率会在70岁之前得乳腺癌或者卵巢癌，于是她在事业巅峰期，37岁做了预防性双侧乳腺切除，39岁又做了卵巢切除，震惊世界。

为啥Olaparib有效？

Olaparib属于PARP抑制剂，顾名思义，它的作用是抑制PARP蛋白的功能。PARP和BRCA是细胞内负责修复DNA突变的两类主要蛋白，是守护我们细胞健康的“左右护法”。

PARP抑制剂之所以对BRCA突变的患者有效，是因为BRCA突变的癌细胞比正常细胞更离不开PARP。

为啥呢？因为BRCA突变带来的DNA修复缺陷对癌细胞来说是双刃剑。

一方面，它是优势，让癌细胞能更快地发生基因突变，进化得更快，更容易产生耐药性。

另一方面，它是劣势，因为已经有缺陷的癌细胞如果再没了PARP，就会导致彻底的DNA崩盘，很快就会死亡。就像黑社会，一点混乱是优势，彻底混乱也得崩盘。

反之，正常细胞即使遇到PARP抑制剂后，由于BRCA蛋白还在，所以仍能比较正常地修复DNA，能活下来。

Olaparib临床数据如何？

这个药被批准上市，主要是根据3百多名患者参与的大型临床试验。结果不错，因此发表在顶尖的《新英格兰医学杂志》上。

参与试验的患者已经对传统疗法耐药，以往而言，她们唯一选择就是各种化疗。但现在她们有了新希望，因为临床试验中， Olaparib完胜化疗！

客观响应率，Olaparib组59.9%，化疗组28.8%。新药1：0！

显著副作用比例，Olaparib组36.6%，化疗组50.5%。新药2：0！

无进展生存期，Olaparib组7个月，化疗组4.2个月。新药3：0！

从各个指标来看，对这些患者Olaparib都是比化疗更好的选择。

新药降低了42%的肿瘤进展或死亡风险。考虑到参与试验的都是复发或耐药的患者，缺乏有效治疗手段，预后很差。这样的改善是很有意义的。

值得一提的是， Olaparib还是几十个针对乳腺癌的临床试验正在进行，包括作为一线治疗（诊断后就用，不等到耐药），或作为根治手术后的辅助治疗（预防复发），等等。

根据以往的经验，这些情况下的数据会比用在耐药患者身上的时候更好，很值得期待。

还有哪些人可以使用这个药？

虽然这是第一次获批用于治疗乳腺癌，但Olaparib早在2014年已经在美国上市，最初是用于治疗卵巢癌。

乳腺癌和卵巢癌会是这类PARP抑制剂目前的主要舞台，但它的价值远不止于此。

一方面，BRCA突变肿瘤广泛存在，包括前列腺癌、输卵管癌，肺癌、胰腺癌等。比如在一个2期临床试验中，Olaparib对近90%携带BRCA突变的前列腺癌都有效。

另一方面，没有BRCA突变的患者也可以获益。PARP抑制剂对有“同源重组缺陷”的肿瘤都可能起效，BRCA突变肿瘤只是其中一部分。科学家已经发现了很多“类似BRCA突变肿瘤”：它们本身没有BRCA基因突变，但发病分子机制类似，也适用PARP抑制剂。这背后的科学咱们下次再详细讲。

特别巧的是，就在昨天，Olaparib刚刚成为第一个在日本上市的PARP抑制剂！重点是，不管有没有BRCA基因突变，只要是最初对铂类化疗药敏感，后来复发的卵巢癌都可以用。

毫无疑问，越来越多患者会从PARP抑制剂这类新药中受益。期待听到更多的好消息！

参考文献：

1：FDA approves first treatment for breast cancer with a certain inherited genetic mutation. FDA News Release January 12, 2018

2：Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New England Journal of Medicine. June 4, 2017

3：BRCAness revisited. Nat Rev Cancer. 2016 Feb;16(2):110-20.

4：Deficiency in the Repair of DNA Damage by Homologous Recombination and Sensitivity to Poly(ADP-Ribose)Polymerase Inhibition. Cancer Res. 2006 Aug 15;66(16):8109-15.

5：DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2015 373, 1697–1708.