肺癌脑膜转移诊治有困惑？最新柳叶刀综述来了！
这是一篇不能更全的文章，非小细胞肺癌脑膜转移已经被扒个底朝天了……
作者丨毛十七
来源丨医学界肿瘤频道
说到肺癌脑转移，大多数人应该都不陌生，据统计，非小细胞肺癌（NSCLC）患者中约有30%-50%左右会发生脑转移，10%的NSCLC患者在确诊时合并脑转移。对于存在EGFR突变的患者，其脑转移概率更高。
而对于小细胞肺癌患者，诊断时约20%的患者已有脑转移，相关死亡病例尸检中脑转移发生率高达80%。
所以我们今天的重点是肺癌脑转移？
嗯，只答对了一半。如果说脑转移是扎在高速公路的钉子户，脑膜转移就是他们家伸在外面的晾衣杆，不仅限速，还限高。
所以到底什么是NSCLC脑膜转移？
近期，来自美国蒙蒂菲奥里医学中心的Haiying Cheng教授，就于Lancet Oncology上发表了的一篇综述[6]，总结了NSCLC脑膜转移的基本现状、诊断和治疗进展，以及尚存的挑战，膜拜的同时咱们也来取取经！
1
自报家门：NSCLC脑膜转移
（柔）脑膜转移（Leptomeningeal Metastasis, LM），是指恶性细胞扩散至脑膜（包括软脑膜和蛛网膜）、蛛网膜下腔和其他脑脊液隔室[1,2]。在晚期非小细胞肺癌患者中大约有3-5%的患者会发生脑膜转移[3]。
当NSCLC患者出现头痛、恶心呕吐、视力障碍、精神异常、单侧肢体感觉异常或无力、出现癫痫、耳聋耳鸣等症状时，就要警惕了，患者很有可能出现了脑转移或脑膜转移。
目前，随着新型分子靶向药物的不断研发，NSCLC脑膜转移的预后尽管不佳，但已有所改善，中位生存期从1-3个月延长到3-11个月[3-5]。不过，总体来说，肺癌脑膜转移的治疗形势还是很严峻的，仍存在许多谜团。
2
世界上最深的隔阂，是血脑屏障
大家都知道脑膜转移难以处理，患者一旦出现该症状，能够给予的积极治疗十分有限，颇有围城外的人找不到城内突破口的焦虑处境。
痛点在于血脑屏障的阻隔。空有十八般武艺，不能施展，比无才无德更叫人着急。
血脑屏障由一层连续的毛细血管内皮细胞及其之间的紧密连接、基板、周细胞及星形胶质细胞脚板构成[7]。药物能否进出脑脊液由内流及外排机制间的平衡来决定。
图1：血脑屏障的转运机制
脑膜转移治疗有效的关键在于，药物在脑脊液中的治疗浓度能否和全身的血药浓度一致。
脑脊液中的药物浓度由血药浓度和药物脑脊液渗透率来决定，血药浓度可以通过不同的给药策略来改变；
而药物穿透血脑屏障的能力则可由化学修饰来提高，如降低分子量、降低外排水平、增加脂溶性等手段[8]。
AZD3759就是个很好的例子，作为一个新型EGFR-TKI，通过化学方法修饰后，避免了外排运送蛋白的结合位点，从而达到惊人的100%渗透率[8,9]，诸多临床前研究表明，AZD3759在EGFR突变合并柔脑膜转移的NSCLC治疗上很有前景。
3
脑膜转移：不一样的基因突变
既往研究表明，中枢转移灶的基因改变与原发灶及其余转移灶有所不同。因此，想要对症下药，获得更好的疗效，搞清楚脑膜转移的基因突变特征，是一个事半功倍的过程。
目前，脑脊液液体活检是获取脑膜转移中基因突变的可靠手段，脑脊液中的ctDNA所代表的中枢样本的准确性远比外周血ctDNA更高[10]。
事实证明，的确有一些基因突变差异值得进一步关注。
- 一项研究表明，EGFR T790M突变在中枢及外周表达有一定差异，在吉非替尼耐药后再活检的28例病例中，中枢内T790M突变明显少于颅外标本（8% vs 55%; p<0.01）[11]。
- 另一项对于EGFR+NSCLC多发转移患者的研究显示，除中枢外，大多转移灶均能检测出T790M突变[12,13]。
- 最后，确实有研究表明，脑脊液中MET扩增较EGFR T790M突变发生的更多[14]。
这提示我们，MET拷贝数增加、EGFR-TKI耐药后T790M突变可能在脑膜转移中，潜在重要作用。加强对基因突变的研究，或许能为NSCLC脑膜转移的治疗打开一个缺口。
4
诊断脑膜转移，有啥金标准？
脑膜转移的诊断需要从临床表现、脑脊液及影像学发现多方评价。
- 通常情况下，NSCLC脑膜转移的病人临床表现不一，典型的神经表现包括头痛或背痛、颅神经麻痹、运动功能改变、恶心、呕吐等。另外，较平常更严重的乏力是一项常见但易忽略的症状。
- 其中脑脊液细胞学检查阳性是诊断金标准，但由于这种检查方式灵敏度较低，因此建议收集至少10mL脑脊液进行两次分析。
- 对于脑和脊髓，钆剂增强磁共振是最好的评价柔脑膜转移的影像学手段。值得注意的是，行神经系统有创检查后，MRI可能会有假阳性结果，因此磁共振检查应该在腰穿之前进行，这也符合一般从无创到有创检查的诊疗思路。
如今，在诊断技术上已有了长足的发展，包括原位杂交肿瘤标记物免疫荧光染色[15]、CellSearch技术[16-18]等，脑脊液液体活检是一项对柔脑膜转移、基因改变检测及疗效观察的一种极有前景的方法。
5
脑膜转移治疗：曲折中探索
目前脑膜转移的治疗尚未形成一个标准方案，《中国肺癌脑转移诊治专家共识》[19]中主张的治疗目的是治疗转移病灶、改善患者症状、提高生活治疗，最大程度地延长患者生存时间。遗憾的是，该指南并未将脑实质和脑膜转移的治疗分开阐述。
而NCCN2017V1版中枢神经系统肿瘤指南[20]中主张先对确诊柔脑膜转移的患者进行评估分组，内容包括KPS评分、神经系统症状、全身疾病、有无脑病等。
预后较差组主要给予舒缓支持治疗和基于改善症状的放疗；
预后较好组主张给予全脑放疗（WBRT）等更为激进的治疗方式。
但Haiying Cheng教授[6]也指出，鉴于能高效通过血脑屏障的新型分子靶向药物的不断研发，这份指南可能已经不适用于NSCLC尤其是存在敏感突变的患者，需要为这一部分患者完善指南。
而疗效的评估主要从以下三方面综合考量：
标准的神经系统体格检查；
脑脊液细胞学检查或流式分析；
增强MRI。
6
划重点：治疗手段get起来
目前NSCLC脑膜转移患者的预后极差，具体的治疗方法有：全身或鞘注化疗；放疗；敏感突变的靶向治疗以及免疫治疗。经综合治疗后患者的中位生存期约4-6个月。治疗的主要目标是改善神经功能、延长患者生存期、提高患者生存质量。
对于出现颅内高压症状的患者，可给予糖皮质激素及脱水药物缓解。
1
全身或鞘注化疗
全身化疗可延长患者生存期，研究发现用顺铂、替尼泊苷、替莫唑胺、紫杉醇、培美曲塞等做全身化疗时对脑膜转移有效。
鞘内化疗也可有效提高患者生存期，但目前鞘内化疗可选择的药物很少，主要是甲氨蝶呤、阿糖胞苷和噻替哌等。
但鞘内大剂量多次注射化疗药物，会产生较重的神经系统毒性，反复腰穿亦会加重患者心理负担，增加脑膜炎及颅内感染风险。加上患者本身多处于癌症晚期，身体虚弱，使用时应权衡考虑患者生存质量。
2
放疗
放疗的目的是为了缩小转移灶，缓解症状，但放疗不能有效治疗整个蛛网膜下腔的转移瘤，临床疗效尚有待考察。
加上全脑全脊髓放射治疗易伴发严重的骨髓抑制，影响生存期的延长，且易引发高病死率，因而仍存在较大争议，目前临床上已较少采用。
3
分子靶向治疗
分子靶向治疗对于NSCLC中出现敏感突变的患者有着明显的获益。
EGFR突变
一项回顾性研究[5]显示，
EGFR突变患者比起野生型患者更易发生柔脑膜转移（9.4% vs 1.7%；p<0.001）；
使用EGFR-TKI治疗的患者比起未使用TKI的患者OS更长（10.0月 vs 3.3月；p<0.001）；
联合使用EGFR-TKI和WBRT并不能获得更长的生存期。
EGFR-TKI业已经历数代更新，各项临床研究显示出不同的药物对脑膜转移的病人有不同的治疗活性，然而目前对于抑制剂的选择尚未有一个标准的流程。
目前一项多中心前瞻性观察性研究正在进行中，旨在筛选出预测性生物标记物，能够帮助临床医生建立合适的以EGFR-TKI为基础的治疗方案（NCT02803619）。
图2：Haiying Cheng教授推荐的EGFR突变或ALK+ NSCLC患者诊治流程
ALK重排/ROS1融合基因
在发生ALK重排的非小细胞肺癌患者中大约有30-50%患者会发生中枢转移，约5%的患者会发生脑膜转移[3,21]。针对运用抑制剂的ALK+脑膜转移的记录较少。
尽管克唑替尼的CNS渗透率低，但比起标准化疗方案也显示出了更好的中枢控制能力。
二代药Ceritinib和Alectinib在CNS渗透能力上均有显著改善。
对于新型ALK重排抑制剂疗效的研究仍在进行中。
4
免疫治疗
免疫治疗尤其是PD-1/PD-L1抗体很大程度的改写了NSCLC的治疗。
然而，由于这些抗体分子量较大（超过140KDa），无法轻易渗透进血脑屏障，并且其活化的是全身免疫细胞，可能在NSCLC中枢转移的疗效大打折扣。
但是，通过脉络膜的作用可以让外周的免疫细胞及大分子物质进入脑脊液及脑组织中[21]；
另一方面，当感染、肿瘤侵袭及炎症状态下BBB的通透性增加也有利于其进入[7]。
尽管已有研究报道了pembrolizumab对NSCLC脑转移的有效性[24]，但是其对柔脑膜转移的有效性仍未知。
7
一份不放心的总结：诊断治疗不能忘
总的来说，NSCLC脑膜转移治疗尽管进展缓慢，手段有限，但依然存在柳暗花明的一面，本文旨在整合有价值的诊疗内容，帮助大家更好地理解并对抗NSCLC脑膜转移。
比如，看了本文之后，你至少知道：
脑膜转移的诊断需从临床表现、脑脊液检查、增强MRI三方面共同考虑；
而脑脊液液态活检是诊断及管理脑膜转移的有效方法；
全身或鞘内化疗、放疗、分子靶向治疗以及支持治疗是管理这部分病人的主要方法，免疫疗法也正在步入治疗的路上，尽管其有效性还需要更多的研究证实。
界哥嘚啵嘚
这不是一篇综述，这是一本缩印的教科书，我已经学累了……所以，你不收藏一下么？
参考文献
[1] Gleissner B, Chamberlain MC. Neoplastic meningitis. Lancet Neurol 2006; 5: 443–52.
[2] Grossman SA, Krabak MJ. Leptomeningeal carcinomatosis. Cancer Treat Rev 1999; 25: 103–19.
[3] Remon J, Le Rhun E, Besse B. Leptomeningeal carcinomatosis in non-small cell lung cancer patients: a continuing challenge in the personalized treatment era. Cancer Treat Rev 2017; 53: 128–37.
[4] Le Rhun E, Galanis E. Leptomeningeal metastases of solid cancer. Curr Opin Neurol 2016; 29: 797–805.
[5] Li YS, Jiang BY, Yang JJ, et al. Leptomeningeal metastases in patients with NSCLC with EGFR mutations. J Thorac Oncol 2016; 11: 1962–69.
[6] Cheng H, Perez-Soler R. Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2018, 19(1):e43–e55.
[7] Chamberlain MC, Baik CS, Gadi VK, Bhatia S, Chow LQ. Systemic therapy of brain metastases: non-small cell lung cancer, breast cancer, and melanoma. Neuro Oncol 2017; 19: i1–24.
[8] Zeng Q, Wang J, Cheng Z, et al. Discovery and evaluation of clinical candidate AZD3759, a potent, oral active, central nervous system-penetrant, epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor. J Med Chem 2015; 58: 8200–15.
[9] Di L, Rong H, Feng B. Demystifying brain penetration in central nervous system drug discovery. Miniperspective. J Med Chem 2013; 56: 2–12.
[10] De Mattos-Arruda L, Mayor R, Ng CK, et al. Cerebrospinal fluid-derived circulating tumour DNA better represents the genomic alterations of brain tumours than plasma. Nat Commun 2015; 6: 8839.
[11] Nanjo S, Arai S, Wang W, et al. MET copy number gain is associated with gefitinib resistance in leptomeningeal carcinomatosis of EGFR-mutant lung cancer. Mol Cancer Ther 2017; 16: 506–15.
[12] Balak MN, Gong Y, Riely GJ, et al. Novel D761Y and common secondary T790M mutations in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas with acquired resistance to kinase inhibitors. Clin Cancer Res 2006; 12: 6494–501.
[13] Ohara S, Ushijima T, Gunji M, et al. Brain metastasis effectively treated with erlotinib following the acquisition of resistance togefitinib: a case report. J Med Case Rep 2014; 8: 64.
[14] Jiang BY, Li Y, Chuai S, et al. NGS to reveal heterogeneity between cerebrospinal fluid and plasma ctDNA among non-small cell lung cancer patients with leptomeningeal carcinomatosis. Proc Am Soc Clin Oncol 2017; 35 (suppl 1): 9022 (abstr).
[15] Ma C, Lv Y, Jiang R, Li J, Wang B, Sun L. Novel method for the detection and quantification of malignant cells in the CSF of patients with leptomeningeal metastasis of lung cancer. Oncol Lett 2016; 11: 619–23.
[16] Jiang BY, Li YS, Guo WB, et al. Detection of driver and resistance mutations in leptomeningeal metastases of NSCLC by next-generation sequencing of cerebrospinal fluid circulating tumor cells. Clin Cancer Res 2017; 23: 5480–88.
[17] Nayak L, Fleisher M, Gonzalez-Espinoza R, et al. Rare cell capture technology for the diagnosis of leptomeningeal metastasis in solid tumors. Neurology 2013; 80: 1598–605.
[18] Tu Q, Wu X, Le Rhun E, et al. CellSearch technology applied to the detection and quantification of tumor cells in CSF of patients with lung cancer leptomeningeal metastasis. Lung Cancer 2015;90: 352–57.
[19] 石远凯, 孙燕, 于金明,等. 中国肺癌脑转移诊治专家共识(2017年版). 中国肺癌杂志, 2017, 20(1):1-13.
[20] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Central nervous system cancers. Leptomeningeal metastases. Version 1.2017.
[21] Gainor JF, Ou SH, Logan J, Borges LF, Shaw AT. The central nervous system as a sanctuary site in ALK-positive non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2013; 8: 1570–73.
[22] O’Kane GM, Leighl NB. Are immune checkpoint blockade monoclonal antibodies active against CNS metastases from NSCLC?—current evidence and future perspectives. Transl Lung Cancer Res 2016; 5: 628–36.
[23] Goldberg SB, Gettinger SN, Mahajan A, et al. Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 976–83.
（本文为医学界肿瘤频道原创文章，转载需经授权并标明作者和来源。）