2018，专家预测癌症研究和治疗将取得新进展

来源：AACR美国癌症研究学会

2018，专家预测癌症研究和治疗将取得新进展

英文原文转自AACR官方博客CANCER RESEARCH Catalyst，并在 2018年1月3日发布于AACR网站，翻译仅供参考！

2017年是丰收的一年，我们在肿瘤学领域看到了许多“第一次”。其中，癌症的研究和治疗取得了诸多革命性的进步：美国食药监局第一次批准了免疫疗法，该疗法基于生物标志物来治疗癌症病人，而非过去的基于肿瘤起源部位；第一个CAR T细胞免疫疗法的批准；批准设计全面的下一代伴随诊断试验，来判断适合分子靶向疗法的病人。另一项随后被批准的试验是FoundationOne CDx试验，它可以探测任何实质瘤体中的324个基因的基因突变和两个基因签名。去年，“生物仿制药”这种癌症药物也是首次获批研发，将来这种药物很可能会降低癌症治疗的经济负担。

不过我们的未来之路还很漫长。尽管免疫疗法在某些病人体内可激发长时间的响应，仍有相当一部分病人对这些药剂并不敏感；而也有些早期有响应的病人最后产生耐药性；目前我们仍旧没有精准的生物标志物来预测产生响应的病人群体。靶向疗法也遇到同样的问题，治疗的耐药性一直以来都是比较大的难题。说了那么多，最不能忽视的是，弱势群体和缺医少药的地区，病人经常无法得到有效的癌症预防、诊断和治疗技术。

我们采访了免疫疗法和精准医疗领域的专家，癌症研究未来的发展方向是什么，2018年又会给我们带来什么重大突破，战胜癌症离我们还有多远

2018年，免疫疗法的进步

Jaffee博士是Dana 和 Albert “Cubby” Broccoli肿瘤学教授、约翰霍普金斯大学医学院和该大学Sidney Kimmel 综合癌症中心病理学教授、该大学癌症免疫疗法Bloomberg~Kimmel研究所副主任她预测在2018年，抗PD1/PDL1和抗CTLA4抗体疗法将获批投入应用，可单药使用亦可结合使用，用于各种癌症的小的子类型的治疗。

免疫疗法的批准速度之快前所未有，尤其是靶向PD-1/PD-L1通路的单克隆抗体。第一个抗PD1药物是在2014年获批使用的，目的是为了治疗黑色素瘤；这一类型的疗法现在已经批准用于10种类型的癌症治疗中。Jaffee 博士表示：“免疫疗法已应用到更多的癌症治疗中，从黑色素瘤或肺癌，到突变负荷较高的遗传型癌症的子类型。抗PD1/PDL1抗体在这些治疗过程中都有不错的疗效”。她预测，不仅仅是高度微卫星不稳定肿瘤（MSI-High）的治疗，在不久的未来政府相关部门将批准更多的与免疫疗法相关的生物标志物。

2018年，Jaffee看好的另一个值得期待的领域是更新的免疫疗法靶向。随着我们对PD1/PDL1路径更深入的掌握，研究者已经开始研究肿瘤可用的免疫响应的其他刹车系统。Jaffee告诉我们目前已有几种有效抗体处于临床试验阶段。更新的抗体包括靶向单核细胞的抗体，如CSF1R抑制剂，还有一些靶向代谢路径的抗体，如CD73抑制剂。

Jaffee 表示：“靶向新的免疫调节路径的疗法目前的研究进展良好，所以我推断，抗体应用于带有抑制单核细胞的癌症的治疗方案中，至少有一种疗法可以获得批准”。

Jaffee还表示：“今年，更多的免疫疗法的结合疗法将获得批准”，抗PD1和抗CTLA4的抗体结合疗法已被批准应用于黑色素瘤的治疗。“我认为结合疗法是多种多样的，不仅仅是这两种抗体，也有可能是其他免疫响应抑制剂。”

Jaffee推测，靶向T细胞活化剂（如OX40和CD137）的药剂方面的研究，研究人员也会有比较大的进步。PD1和CTLA4会抑制T细胞的反应，而上述活化剂的分子反而加速T细胞反应。Jaffee告诉我们，靶向这些T细胞加速器的药剂目前处于临床试验阶段，今年有望迎来第一批制剂的获批。同时更多CAR T细胞疗法会被批准应用于一小部分B细胞癌症子类型病人的治疗。

Jaffee表示，我们有望在治疗性疫苗上开展更多的临床研究，包括mRNA疫苗、DNA疫苗，以及使用病人肿瘤来开发的针对性疫苗，与其他免疫药剂结合作用进行治疗。

Jaffee同样表示，在取得进步的同时我们也面临着一些挑战。一个是，有八成的病人对免疫疗法没有响应，那我们怎么去探究其免疫系统。她说：“为了了解有响应者和无响应者之间的差异，我们做了大量的临床试验”。癌症登月蓝带小组建议政府投入更多资金支持研究人员开展更多更深入的研究来探究响应者和非响应者的差异。

Jaffee表示：“我们还需要更先进的科技来协助我们理解T细胞”。我们现在知道高突变负荷肿瘤比低突变负荷肿瘤更能对免疫疗法响应。但在肿瘤细胞的茫茫抗原中，T细胞只识别特定新抗原。Jaffee的疑问是：“哪些是高质量抗原？我们是否能靶向它们？”。

Jaffee补充：“CAR T细胞对B细胞类型癌症的疗效我们还是比较看好的，但这种技术应用于实体瘤的治疗仍有一些难题待解决，研究者们正在积极寻求答案，并已获得进展”。

Jaffee表示：“现在的科学越来越发达，我们有很多好的科研工具帮助我们巩固目前已有的进展，获得更大的进步”。她认为这也是病人接受临床试验的好机会。长久以来，病人参与临床试验都是为了自己的身体，直到最近，他们的心态开始改变，他们愿意为科研知识而做出贡献；现在，有了新疗法的诞生，病人在临床试验早期就获得临床响应也不是不可能。比如，约翰霍普金斯的额两位研究人员在一向小型阶段1研究中测试到MSI-High肿瘤对抗PD-1派姆单抗有响应；但实验数据过少，制药公司无法说服FDA批准这种药物应用于人体任何部位的MSI-High肿瘤。Jaffee告诉我们：“目前这个研究从开展到获批只有三年左右时间，现在我们所取得的进步在10年前是无法想象的”。

2018年，精准医疗取得的进步

Califano表示：“今年的AACR 2018年度会议上我们会展开一项重要的研讨会，探讨临床上基于模型的方式的作用”。Califano将担任研讨会主席，同时他还告诉我们，这一领域过去几年进步迅速，很有可能不久的将来我们就能获得一些新的战略来靶向癌细胞。

Califano表示近几年另一个很值得期待的方面是精准肿瘤学的综合治疗的发展。他说：“我们深深醉心于一个念头：也许有一颗神奇的子弹可以解决癌症问题”。比如通过靶向疗法或免疫疗法可能就是这颗子弹，但Califano也提示说这种想法很傻很天真。他告诉我们：“癌症是十分复杂的，所以这需要同样复杂的方案来治疗，所以我们必须研究制定综合性的定量的方法”。 Califano推测，把基于变异的靶向疗法和免疫疗法结合，再辅以其他方式，如基于RNA和基于蛋白质组的疗法，是精准医疗更“精准”的下一步逻辑发展方向，也将最终为病人带来更宝贵的生机。

Califano 表示：“现有研究领域里最夺人眼球的‘大事件’之一是单细胞技术的运用”。这些技术将彻底改变我们看待癌症的方式。单细胞序列技术能帮助我们精准聚焦肿瘤形成细胞状态和靶向疗法后产生的耐药状态。

Califano告诉我们，研究人员一直十分重视如何通过靶向癌细胞自发的免疫逃避机制来对免疫响应再激活，并积极利用基因组方法来理解这一难题。研究癌细胞自身的免疫逃避机制，其成果将大大地造福于病人，比如能减少靶向整个免疫系统的治疗方法所导致的毒性。Califano告诉我们，除此以外，一些实验室正在开发更好的生物标志物来预测免疫疗法响应，其假阳性和假阴性都在可接受范围内，临床应用前景很乐观。

Califano告诉我们，液体活检也渐渐整合为精准肿瘤学的范畴。比如，相比于传统的影像学方法，利用液体活检技术能更早地来检测到复发，那么肿瘤学医生在肿瘤变化之前就能提前决定治疗方法的调整，我们控制疾病的能力又提高一步。

关于人工智能在协助医生确定治疗方案方面，Califano还提出了一些应用挑战。大部分AI方法是用的是没有约束的基于机器学习的方法，完全是数据驱动，大大忽略了癌症生物学造成的机械约束，这是一个很大的限制。Califano补充道：“根据癌细胞潜在调控逻辑，使用生物学驱动的模式可以极大地简化我们推断现实结论的过程，这比没有约束的机器学习方法要有效很多”。Califano表示，举例来说，纵观藏匿着基因变异的基因组的所有位置，我们可以得到大量的候选者，然而，当我们结合信号和癌细胞调控逻辑来考虑其中哪些能实实在在产生相关后续影响的时候，会发现真正相关的位置只有一小撮。

Califano 表示：“使用AI，你就等于从零开始，一切皆有可能，这样你等于抛开了生物学知识，刻意忽视了癌症生物学复杂性。那么，特定的基因组背景和特定药物的敏感性之间的关联就难以被发现，就好比在大型超市里分析采购模式，一头雾水”。

Califano向我们解释：“组成超市采购模式数据的个体元素之间的联系较稀疏；然而在癌细胞生物领域，各个元素之间的联系极其复杂，每个蛋白质都和上百个其他蛋白质和代谢分子发生反应，还很有可能影响到上千个调控靶向基因。即使我们使用了超简化模式，比如一个癌细胞里的大约20,000个基因只有on和off两种状态，可即便如此，每个细胞状态也有2的20,000次幂种可能。要知道，宇宙中原子数量也不过2的250次幂。为了不在复杂的地形中‘走丢’，细胞依靠特别复杂的分子互动网络来把活性状态减少至几千种。建立复杂的没有约束的预测算法也是不可行的，且会大大限制我们的预测精准性”。

Califano告诉我们：“生物学十分复杂，这就要求需要更新颖的范例来分析和解释大的数据集，无论是从基因组角度还是从计算分析角度。让我十分振奋的是，这个领域的进步和发展方向最终可在定量和预测的基础上，实现个体化的癌症护理”。