银河生物控股公司马力喏首席科学顾问陈思毅：两三年后CAR-T疗法赛道将现“裸泳者”

近年来，细胞免疫治疗方法愈发受到关注，尤其是美国在2017年8月和10月先后批准诺华及Kite制药两个CAR-T疗法上市后，激发了医药、投资圈更多的热情，中国目前已经有包括银河生物等5个CAR-T项目进行了临床申请。

包括美国南加州大学Norris综合肿瘤中心终身教授、银河生物控股公司马力喏公司首席科学顾问陈思毅在内的多位业内人士预计，CAR-T药物在两三年内可能上市，并基本实现商业化。

中国CAR-T疗法市场需求巨大，而且技术也在迎头赶上，甚至部分领域超过国外。如北京大学肿瘤医院等临床机构数据显示，与国外最新数据相比，马力喏公司改良型抗CD19 CAR-T细胞疗效、安全性均优于国外几款主流及目前行业领先的同类产品。这也被业内认为是中国CAR-T疗法一个弯道超车的机会。

不过，陈思毅认为CAR-T细胞治疗领域仍处于婴幼儿期, 未来核心的竞争还是在于谁的基础研究做得扎实，拿出更好的产品，而其中在有效性基础之上安全性更为关键。目前认为，副作用产生危险的主要原因是CAR-T细胞在短时间内快速增殖, 清除很多癌细胞而产生大量细胞因子从而引起严重免疫反应（细胞因子释放综合征）及神经毒性。

如何改善嵌合抗原受体（CAR）的每一个组件来逐步减少或消除这些副作用，是目前各家在CAR-T研究赛道上的核心方向。CAR-T疗效与危险并存情况下，这个赛道上未来也将现“裸泳者”。

争抢CAR-T赛道

近日，银河生物公司全资子公司成都银河生物医药有限公司、控股公司马力喏（北京马力喏生物科技有限公司）及四川大学联合提交的CAR-T疗法“抗CD19分子嵌合抗原受体修饰的自体T淋巴细胞注射液”临床试验申请已获得四川省食品药品监督管理局的受理，四川省药监局在完成药物临床试验现场核查、研制现场核查、生产现场检查等工作后，已于2017年12月15日将上述CAR-T疗法的相关材料转报国家食品药品监督管理总局审评、审批。

马力喏成立于2015年，是致力于肿瘤免疫治疗，特别是结合免疫闸门抑制及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）技术的生物制药公司，银河生物于2016年底对其进行了增资收购。

目前马力喏在北京亦庄生物医药园建有GMP（生产质量管理规范）标准C级车间，具备CAR载体、重组蛋白及质粒、CAR-T细胞的生产和制备平台；拥有具有国际专利和自主知识产权的一系列CAR载体、CAR-T细胞的生产和制备技术；具备产业化条件的生产工艺和标准的质控体系。马力喏也是目前少数几家能够建立起符合CFDA要求的GMP车间的企业。

马力喏首席科学顾问陈思毅，系国际级免疫学家，现任美国南加州大学Norris综合肿瘤中心终身教授、美国贝勒医学院终身教授职位，从1990年开始做细胞免疫治疗方面的基础研究，领导多学科人才组成的科研团队一直致于肿瘤免疫治疗和基因治疗的基础研究及临床转化，拥有近百项国际领先肿瘤免疫治疗的专利技术和产品。

截止2017年9月30日，马力喏 CAR-T 技术临床前研究实验合作医院数量14个，累计完成病例数量 101 例，实验结果在安全性、有效性方面均取得了较高的指标数据。

陈思毅向笔者介绍说，目前马力喏正与北京大学肿瘤医院及其它医院合作，扩大临床试验，进一步证明该改良型抗CD19 CAR-T细胞治疗的有效性及安全性，并且借助银河生物的支持，将业务范围进一步扩大。

据了解，处在业务转型期的银河生物，早在几年前就开始布局并专注CAR-T治疗领域，这也是马力喏选择银河生物进行合作的一个重要原因。如2015年11月，银河生物宣布与四川大学生物治疗国家重点实验室签署达成合作，共同合作开发靶向人VEGFR-1和人CD19的抗肿瘤CAR-T细胞I类新药SKLB083017、SKLB083019。

事实上，CAR-T疗法这个赛道，参赛选手除了银河生物外还有多家企业在进行布局。如从2017年12月至今，还有南京传奇、科济生物、上海润达、博生吉安科等企业进行了临床申报。另外，中源协和、恒瑞源正、普瑞金、智飞生物参股的重庆精准生物等公司也在积极布局CAR-T免疫疗法，也有望在2018年申报临床。

与此同时，由复星医药和美国Kite Pharma携手共建的合营公司复星凯特、药明康德与全球肿瘤细胞免疫疗法领军企业Juno Therapeutics联合成立的药明巨诺，着力引进或开发与诺华、Kite获批产品具有相同或相似结构的产品。

安全性成竞争关键

之所以CAR-T细胞免疫疗法受追捧，疗效性是一个重要原因。尤其是2017年随着诺华、Kite制药两个CAR-T产品获批，CAR-T细胞免疫疗法正式引爆了中国医药圈。

陈思毅向笔者介绍称，CAR-T全称嵌合抗原受体T细胞，是一种个性化肿瘤治疗方法，原理是从患者的供血中分离T细胞，运用基因工程技术在体外给T细胞加入一个嵌合抗原受体基因，使其可以特异性识别和杀伤癌细胞，在体外扩增后再次注入患者体内。目前，CAR-T疗法是有望攻克癌症的颠覆性新技术，并已在在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的治疗中展现出实际的效果。

据了解，我国每年新增肿瘤确诊患者超过400万人，现有的手术、化疗、放疗、中药等传统治疗手段都难以高效治疗肿瘤，而CAR-T疗法将为上述特定的患者带来福音。据Coherent Market Insights调查报告显示，到2028年，全球CAR-T疗法市场规模将达到85亿美元。

与此同时，为规范细胞免疫疗法，2017年12月22日，国家食品药品监管总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，在生产用材料使用标准、产品质量放行检测标准、非临床研究时动物模型选择、药品申报流程、临床数据收集等方面，给出了清晰且弹性的受理条件。

为此，在市场需求及政策鼓励的推动下，包括陈思毅在内多位业内专家预计，未来两到三年内，中国细胞免疫疗法可以在两三年内上市，并基本实现商业化。

陈思毅向笔者解释称，目前国家将CAR-T等细胞治疗临床分为验证阶段和确认阶段，目前CAR-T药物注册处于快速审批通道，有可能实现一到两年就上市。“预计马力喏申报的CAR-T产品有望在2020年左右上市。”

不过，CAR-T产品除了有效性外，更需要注重的是安全性。陈思毅向笔者分析称：“CAR-T细胞技术在安全性方面最受关注的一个是细胞因子释放综合征，另一个是神经毒性。”

据了解，CAR-T细胞技术最严重的不良反应是颅内水肿引起脑疝，可能会导致患者死亡，另外一个就是细胞因子释放后患者出现的低血压、高热、低蛋白血症等。如何改善嵌合抗原受体（CAR）的每一个组件来逐步减少或消除这些副作用也是目前各家公司研究的重点。可以说，CAR-T疗效与危险并存，改造任重道远。

相比于国外的技术，马力喏改良型抗CD19 CAR-T细胞在病人体内缓慢及持续扩增，反应较温和、平缓，避免了猛烈的细胞因子释放，同时有持久疗效。与国外最新数据相比，该改良型抗CD19 CAR-T细胞无论是疗效，还是安全性，均明显优于国外几款主流、目前行业领先的CD19 CAR-T细胞产品。

“现在的主流产品在安全性方面也有很多可以提升的空间，而这是我们的机会。以诺华Kymria为例，其产品技术实际上是早在2004年设计构建的，在降低细胞因子产生、保持强肿瘤杀伤功能方面存在一定改进空间。马力喏作为CAR-T领域先进企业，可以对很多产品的安全及有效性方面做出修改，也可以与更多的CAR-T项目及企业进行合作提高效率。” 陈思毅向笔者分析称。

而这实际也是北京大学肿瘤医院淋巴瘤治疗权威专家朱军教授团队与马力喏合作的原因。改良型抗CD19 CAR-T细胞治疗淋巴瘤临床试验结果显示，临床试验的25例患者，均为至少接受过两种系统方案治疗后复发、难治B细胞淋巴瘤，治疗有效率达到70%，在高剂量组有效率达到约80%，其中完全缓解（CR）率达到55%，并且疗效持久, 所有病人都没有出现严重副作用。由于非常优越安全性, 今后, 该改良型抗CD19 CAR-T有可能在门诊条件下就可用于治疗淋巴瘤, 不需重症监护及处理, 大大方便临床应用。

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