不容错过！ALK阳性非小细胞肺癌的最新治疗进展！

ALK抑制剂alectinib（Alecensa）2017年11月批准用于ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，迅速改变了肺癌的治疗标准。而正在进行的研究表明，其他ALK抑制剂也有望显着改善ALK阳性患者的生存。

肺癌中的特殊群体--ALK阳性非小细胞肺癌

肺癌中，非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的类型，占所有肺癌比例的85-90%，其中大约有3-8%携带ALK基因突变，是突变概率较低的一种类型。它在非小细胞肺腺癌、年轻患者（小于60岁）以及不吸烟的人群中发生率较高。相较无ALK基因突变的患者，ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗选择曾非常有限，出现脑转移的几率更高，直至ALK靶向药物出现，情况才得以改观。目前通过研究人员不断开发ALK抑制剂能力的提升，ALK转移性肺癌患者的治疗已经完全被改变了。

ALK阳性非小细胞肺癌的靶向治疗概览

目前ALK的靶向药物已经发展到第三代了！

• 第一代靶向药物是克唑替尼，2011年获批上市，克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点。存在ALK突变的患者使用克唑替尼的中位PFS约为9.7个月。

• 克唑替尼耐药后可以使用第二代ALK抑制剂，主要有色瑞替尼（LDK378）、艾乐替尼（CH5424802）、Brigatinib（AP26113）和X-396，其中色瑞替尼和艾乐替尼已经获批上市。

• ALK的第三代靶向药物是劳拉替尼（PF-06463922），该药几乎可以抑制导致克唑替尼耐药的所有耐药位点，主要靶向ALK和ROS1。研究发现ALK的L1198F突变也导致PF-06463922耐药，但是这一耐药位点可以重新用回第一代克唑替尼。

ALK阳性非小细胞肺癌的靶向治疗最新进展

2017年4月，FDA批准brigatinib（Alunbrig）用于治疗转移性ALK阳性的对之前的克唑替尼（Xalkori）有抗药性的非小细胞肺癌患者。目前，在III期ATLA-1L试验（NCT02737501）中，该药物正联合克唑替尼作为一线治疗进行研究。

同样在2017年4月，对大多数已知耐药突变有活性的选择性脑渗透剂ALK / ROS1酪氨酸激酶抑制剂lorlatinib获得突破性治疗称号，用于先前接受1种或多种ALK抑制剂的ALK阳性转移性NSCLC患者。专家们认为，对于艾乐替尼一线治疗耐药的患者，可以考虑选择lorlatinib。

ALK阳性非小细胞肺癌的整体治疗策略

首治：

ALK融合突变阳性：克唑替尼

克唑替尼耐药：

克唑替尼常见耐药突变（C1156Y，L1196M，S1206Y，G1269M，1151T），克唑替尼耐药后可以可以选择的药物有：

1、艾乐替尼/阿雷替尼（Alectinib，CH5424802）

艾乐替尼/阿雷替尼效率比克唑替尼强10倍，可对抗大多数的ALK激酶区突变，且对脑病灶控制较好。日本的一项临床研究使用的计量为每次300mg、每日两次，46名患者的43名获得客观缓解（客观缓解率达93.5%），日本已经批准了该药使用，美国FDA也已经批准该药用于克唑替尼治疗后耐药的患者。

2016年ASCO会议上报道了一项研究，艾乐替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌中的无进展（PFS）显著优于克唑替尼。克唑替尼的中位PFS为10.2个月，而艾乐替尼的中位PFS要大于20.3个月。相比克唑替尼，艾乐替尼使得疾病恶化或死亡风险显著降低66%。

2017年6月22日更新的《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》（2017.V7）版本中，正式确立Alectinib为ALK阳性的非小细胞肺癌患者一线治疗的地位（1级推荐），推翻了Crizotinib长期“霸主”地位。

2、色瑞替尼（Ceritinib，LDK378）

色瑞替尼对C1156Y引起的耐药有具有良好的活性，该药的最大耐受计量为每天750mg，亚裔人的耐受计量可能到不了那么高，有说600mg的。79例克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌使用该药后，ORR为57%。一项涵盖114名患者的临床表明色瑞替尼的中位PFS为8.6个月。

最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐和乏力。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大，很少有人耐受，但是如果撑过去了则可能获益期较长。

3、Brigatinib（AP26113）

Brigatinib为一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。

2016年ASCO会议上公布的一项研究结果，即将患者1:1随机分为两组，A组患者每天口服Brigatinib药物90mg，B组患者前7天每天口服Brigatinib药物90mg，后面加量到180mg，两组人群的ORR分别为46%/54%，A组有一例证实的完全缓解，B组有五例证实的完全缓解，中位PFS分别为8.8个月/11.1个月。证明了该药良好获益。

4、劳拉替尼（Lorlatinib，PF06463922）

为了应对经克唑替尼及第二代ALK抑制剂治疗后耐药，以及出现中枢神经系统转移的非小细胞肺癌患者，科学家们继续研发第三代ALK抑制剂--Lorlatinib。作为新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂，lorlatinib专门用于抑制可以驱使肿瘤对其它ALK抑制剂耐药并穿透血脑屏障的基因突变，在2期临床试验中显示出对肺肿瘤和脑转移的持久疗效。

• 该试验包含了275名NSCLC患者，根据生物标志物（ALK阳性或ROS1阳性）和之前的治疗被归为6个队列。试验数据表明：

• Lorlatinib在未经治疗的ALK阳性患者中的总缓解率（ORR）为90%，同时其颅内总缓解率（IC-ORR）为75%；

• 对于既往以克唑替尼治疗过的ALK阳性患者，不管是否有过化疗，Lorlatinib治疗的总缓解率为69%，颅内总缓解率为68%；

• 在既往以非克唑替尼ALK抑制剂治疗过的ALK阳性患者中，不管是否有过化疗，其总缓解率为33%；

• 而对于ROS1阳性患者，不管以前是否接受过治疗，其总缓解率为36%。

• 辉瑞方面表示，此次的试验数据将成为与全球监管机构进行讨论的基础。

该公司拟提交Lorlatinib的上市申请资料，寻求批准该药用于既往已使用一种或多种ALK抑制剂治疗过的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。这些人目前几乎无药可用，五年生存率只有5%。

综上，目前对于ALK阳性的NSCLC患者来说，最佳的治疗顺序为：艾乐替尼--布加替尼——劳拉替尼，PFS可达51.5个月。

ALK阳性非小细胞肺癌患者必知！

1、对于ALK阳性非小细胞肺癌，我们最需要了解哪些？

对于ALK阳性非小细胞肺癌，我们一线有新的alectinib治疗。但由于ALK突变的发生，对进展后的患者进行活检重新基因检测是非常重要的，检测结果可能对某些抑制剂不敏感，但可能对其他药物敏感。

2、除了靶向治疗，还有哪些进展？

最令人兴奋的[数据]在2017年ESMO大会上提出，一项成为PACIFIC试验强调了免疫治疗在早期肺癌中的重要性。这是对我们实践的彻底改变。我们从来没有真正考虑过免疫治疗在IIIa和IIIb期NSCLC中有效。这项研究让我们看到，我们还有一种治疗方法，可以作为放化疗后的辅助治疗。不幸的是，在Ⅲa期和Ⅲb期的肺癌患者，治愈率仍然很低。如果能提高治愈率，那就太好了！

3、ALK抑制剂上市情况如何？

Lorlatinib刚刚获得“突破性新药“资格认定，尚未正式上市。

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