免疫检查点抑制剂：肝癌预防和治疗前景 yurong.tang
编译：医脉通来源：医脉通肿瘤科
近几十年来，随着病毒性肝炎和肥胖症发病率以及酒精滥用增加，全球肝癌发病率迅速升高。然而，肝癌的治疗方案却非常有限，索拉非尼一直是晚期、不可切除肝癌的治疗金标准，但是它对患者生存时间的改善极其有限。因此，研发新的替代方案来抑制肝癌的发展或治疗晚期肝癌已迫在眉睫。
当前，研究人员正在研发靶向不同免疫机制，抑制肿瘤发生的多种策略。我们知道，免疫系统：a. 通过保护宿主免受感染来抑制病毒诱导的肿瘤；b.通过诱导靶细胞遗传不稳定性和突变，防止促进肿瘤发生的慢性炎症环境形成；c.消除通常共表达活化固有免疫细胞受体和肿瘤抗原的配体的肿瘤细胞。然而，肝脏的耐受性却对抑制肿瘤的发展提出了独特的挑战。
T细胞活化强度调节
T细胞活化强度受呈递给TCR的抗原数量和正、负性受体控制。最常见的共刺激受体是CD80和CD86，它们与T细胞表达的CD28结合，诱导T细胞活化（如图a）。APC表达的共抑制受体，如PD-L1和PD-L2降低TCR活化，PD-L1和PD-L2均与T细胞表达的PD-1相互作用，使TCR去磷酸化（图b）。另外，T细胞活化可通过CTLA-4（CD152）与CD80结合而下调，CTLA-4与CD28具有更强的亲和力（图c）。
TCR长期暴露于抗原可引起T细胞耗竭，引发慢性病毒感染和肿瘤发生。T细胞耗竭逆转可通过共抑制受体的抗体（免疫检查点抑制剂）中和和减少T细胞活化实现。慢性小鼠淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染模型证实，中和PD-1或PD-L1抗体阻断剂有可能逆转T细胞耗竭。目前，越来越多的肿瘤免疫治疗专家将目光转向了免疫抑制分子，如PD-1、PD-L1和LAG-3等。
PD-1
PD-1是跨膜受体CD28免疫球蛋白超家族的负性共刺激分子，能够强抑制T细胞应答。因此，阻断其功能是免疫治疗的一种策略。PD-L1和PD-L2是B7共刺激分子家族的成员，也是PD-1的配体。PD-L1和PD-L2与PD-1结合可以抑制T细胞受体介导的淋巴细胞增殖以及细胞因子的产生。
一项随机试验表明，nivolumab（BMS-936558）单剂用于慢性HCV感染的患者后无明显副作用，并且三分之一受试者的病毒载量减少；另外一项纳入17例HCC伴肝硬化和HCV患者的临床研究表明，应用tremelimumab治疗后，三例患者出现部分缓解，中位生存时间为8.2个月，且HCV特异性T细胞应答与肿瘤消退无关。
阻断PD-1的功能也可能改善CCA患者的结局，具有高水平可溶性PD-L1的患者比具有低水平配体的患者总生存更差。一项研究显示，27例肝内CCA肿瘤样本中，8例PD-L1表达升高，11例MHC I类分子表达升高，而所有的肿瘤样本均有CD8+T细胞浸润。此外，研究结果还表明，MHC I类抗原表达缺陷和肿瘤细胞高表达PD-L1可能为肿瘤免疫逃逸提供了契机。因此，将PD-1免疫检查点抑制剂应用于MHC I类分子表达正常的患者，可能是治疗肝内CCA的有效策略。
CD160
CD160是一种负性共刺激分子，与慢性HCV感染患者的T细胞耗竭有关。CD160过表达于患者外周血中的HCV特异性CD8+T细胞表面，但是在HCV特异性CD8+T细胞中不过度表达。目前还需要进一步的研究来验证CD160/CD160L阻断剂的重要性。
自然杀伤受体2B4
NK细胞受体2B4在慢性HCV感染患者的血液中过表达，其配体CD48与2B4的亲和力比CD2高6-8倍。2B4在HCV特异性CD8 + T细胞表面的表达也与PD-1过表达有关。
淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）
LAG-3是在HCV特异性CD8+T细胞表面过表达的另外一种受体。对于慢性HCV感染患者，LAG-3负性调节HCV特异性CD8+T细胞的功能。一项队列研究显示，阻断LAG-3可以恢复T细胞的效应功能。此外，HBV相关HCC患者的研究也得到了类似的结果。
T细胞免疫球蛋白域黏蛋白域蛋白-3(Tim-3)
Tim-3是一种抑制性受体，通过与其配体半乳糖凝集素-9结合，负性调节辅助性T细胞1型免疫。它在慢性HCV感染患者的CD8+T细胞中上调，阻断Tim-3信号可能恢复CD8+T细胞的效应功能。因此，Tim-3是免疫疗法的主要候选者。
总结
肝癌的发病率正在迅速上升，随之而来的便是HCC治疗的年度医疗费用的持续飞涨。因此，新的治疗方法对于减轻患者肝癌相关疾病的医疗负担至关重要。免疫治疗的发展不仅为实现预防肿瘤复发的目标铺平了道路，也可能会预防患者由肝硬化向肝癌转化。
肝脏耐受性仍然是主要的问题。研究人员正在尝试应用免疫检查点抑制剂来解决这一问题。临床前研究和临床试验已经表明，在这一方向上钻研可能会带来令人期待的结果。目前，疫苗和/或免疫检查点抑制剂联合局部消融治疗方案似乎是最受欢迎的肝癌治疗方法。然而，这些免疫治疗干预措施普遍应用于临床之前，必须解决临床试验中出现的安全性、毒性和疗效问题。
参考文献
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4.Immune checkpoint inhibition: prospects for prevention and therapy of hepatocellular carcinoma.Clinical & Translational Immunology June 2017.
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