科学家终于发现最强癌基因RAS让癌细胞躲过T细胞的追杀的真相
癌细胞绝对是一个「功守道」大师，尤其是携带了RAS基因突变的。
越来越多的研究证明，RAS基因激活突变是癌症形成早期的启动因素（1）。今年9月份发表的一篇文章也证明，RAS基因变异是烟民发生肺癌的第一步（2）。
就目前的研究来看，一旦RAS基因发生激活突变，它会激活下游信号通路，促进细胞的生长、增殖，抑制细胞的衰老和死亡，导致细胞癌变；紧接着，它又下达命令，让细胞分泌一些蛋白质，促进微血管的形成，为转移做准备；等这些都做好了，它再次催促细胞释放特殊的信号因子，诱骗一批巨噬细胞过来为自己服务，同时促进癌细胞转移（3）。
真是无恶不作，恶贯满盈。
不过这似乎并不是RAS基因的全部手段。
本周二，来自弗朗西斯·克里克研究所的Julian Downward团队在顶级期刊Immunity发表重要研究成果，他们发现RAS基因突变可以通过下游信号维持编码PD-L1蛋白的mRNA保持稳定，源源不断地给癌细胞合成PD-L1，用来对付T细胞表面的PD-1，使癌细胞具备免疫抑制的能力。如此这般，T细胞就拿这种癌细胞没辙了。
谁能想到，携带RAS基因突变的癌细胞不仅善于进攻，还精于防守。而且这种防守的技能竟然与当下最热的PD-1/PD-L1通路直接相关。
RAS基因是在人体内发现的第一个癌基因，于1982年从前列腺癌细胞中分离（4）。
从那一年开始，到2013年，科学家累计在人体内确定了超过500个癌基因（5）。尽管如此，仍没有哪个新发现的致癌基因能撼动RAS基因的地位（1），至今它还保持着在癌症中出场频率最高的记录（每3-4个癌症病例里面，就有一个病例携带RAS基因突变）。
如此高的曝光率，早就使RAS基因成了科学家眼中钉肉中刺，人人得而诛之。不过奇怪就奇怪在，一晃30多年过去了，全世界科学家历经了无数艰辛，却始终找不到降服RAS基因的办法。
得，那就送它一顶帽子，叫「不能开发药物的癌症靶点」（1）。
RAS基因突变在几种癌症中的分布情况，触目惊心
相比于82年出生的RAS，1999年出生的PD-L1还是个刚满18周岁的小青年。那一年，在梅奥诊所任职的陈列平首次报告了从人的正常细胞和肿瘤细胞里克隆并鉴定了第一个与肿瘤局部免疫反应抑制这一现象有关的分子，并证明这个分子结合到T细胞上一个未知受体上（现在我们知道是PD-1），对T细胞产生免疫抑制作用，当时他们把这个分子命名为B7-H1（6），也就是现在我们耳熟能详的PD-L1。
近几年的故事我们都知道了，针对PD-1/PD-L1开发的抗体药物已经被奉上神坛，改写了癌症的治疗历史，甚至被寄予「攻克癌症」的厚望。
一个是广泛存在于癌症患者体内，科学家却束手无策的「不能开发药物的癌症靶点」；一个是已经开发出多款抗癌神药，却很难精准找到合适患者的「炙手可热的的靶点」。
Julian Downward
因缘际会，2017年，二者相遇了，擦出了意想不到的火花。
实际上，不管从哪个角度看，都很难看出二者之间会有关系。不过关联都隐藏在细节之中，有心人才能看到。
Downward教授是个研究癌基因生物学的专家，对RAS再熟悉敏感不过了。他注意到，BMS发布的一项用PD-1抗体Opdivo治疗非鳞状非小细胞肺癌的数据中，那些携带KRAS基因突变（占到RAS突变的86%左右，余下的是NRAS和HRAS）的患者，接受Opdivo治疗之后获益，那些没有KRAS基因突变的患者没有从治疗中获益（7）。我们知道，在PD-1抗体获批的很多适应症里面，有一个条件是表达PD-L1的癌细胞占到50%，这也是临床研究得出的结果（8）。Downward教授就发现，那些携带KRAS基因突变患者PD-L1阳性率比不携带高。
难道RAS基因突变与PD-L1的表达有啥关系。这个问题驱使Downward团队进一步查找之前的研究数据。他们发现，实际上几年前就有研究发现RAS基因的下游信号MEK、AKT等与PD-L1之间有一定的相关性（9，10）。
这么多证据都暗示RAS突变与PD-L1之间有联系，看来是没跑了。这个时候，2016年的研究又给Downward团队指明了切入点。也就是去年，日本京都大学的Seishi Ogawa团队发现，PD-L1的mRNA变化在多种癌症里面与免疫逃逸有关（11）。
有了这个方向，Downward团队很快发现，在细胞里面一个叫TTP的蛋白负责促进PD-L1的mRNA的降解，控制PD-L1的表达量。
但在有RAS突变的癌细胞内，被突变激活的RAS信号通路竟然抑制了TTP的活性，这样PD-L1的mRNA就不能降解，就可以不停地合成PD-L1。不仅如此，受RAS控制的另一条信号通路可能还会促进PD-L1的mRNA合成PD-L1（10）。
RAS基因突变促进PD-L1表达，获得对T细胞免疫抑制的机制
RAS基因突变就这样一边派一路人马搞定TTP，抑制mRNA降解；一边派另一路人马，促进mRNA加快合成PD-L1的进度。最终实现在癌细胞表面布置大量的PD-L1，等着一身PD-1的T细胞过来。
难怪RAS基因被誉为最强癌基因。
不过，Downward团队既然发现了这个现象，后面的事情就好办了。
首先，RAS基因突变很有希望成为PD-1/PD-L1抗体药物治疗效果预测的标志物；其次，靶向RAS通路中特定的节点，有望破除RAS通路对TTP的抑制，解除癌细胞对T细胞的免疫抑制；最后，还可以把靶向RAS下游信号的药物，与PD-1/PD-L1抗体或者CAR-T联合使用。
总之，这个发现有望破除RAS突变赋予肿瘤的防守能力。我们也期待相关的临床研究能尽快开展，毕竟这对于接受免疫检查点抑制剂治疗的患者而言，又多了一个有价值的标志物。
参考资料：
1、Cox A D, Fesik S W, Kimmelman A C, et al. Drugging the undruggable RAS: Mission Possible?[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 13(11): 828-851.
2、Vaz, Michelle, et al. Chronic Cigarette Smoke-Induced Epigenomic Changes Precede Sensitization of Bronchial Epithelial Cells to Single-Step Transformation by KRAS Mutations. Cancer cell，2017，32(3): 360-376.
3、Pylayevagupta Y, Grabocka E, Barsagi D, et al. RAS oncogenes: weaving a tumorigenic web[J]. Nature Reviews Cancer, 2011, 11(11): 761-774.
4、Goldfarb M, Shimizu K, Perucho M, et al. Isolation and Preliminary Characterization of a Human Transforming Gene from T24 Bladder-Carcinoma Cells[J]. Nature, 1982, 296(5856): 404-409.
5、Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu V E, et al. Cancer genome landscapes.[J]. Science, 2013, 339(6127): 1546-1558.
6、Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nature Med，1999， 5(12):1365-9.
7、Borghaei, H., Paz-Ares, L., Horn, L., Spigel, D.R., Steins, M., Ready, N.E., Chow, L.Q., Vokes, E.E., Felip, E., Holgado, E., et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med，2015，373, 1627–1639.
8、Garon, E.B., Rizvi, N.A., Hui, R., Leighl, N., Balmanoukian, A.S., Eder, J.P., Patnaik, A., Aggarwal, C., Gubens, M., Horn, L., et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med，2015，372, 2018–2028.
9、Berthon, C., Driss, V., Liu, J., Kuranda, K., Leleu, X., Jouy, N., Hetuin, D., and Quesnel, B. In acute myeloid leukemia, B7-H1 (PD-L1) protection of blasts from cytotoxic T cells is induced by TLR ligands and interferon-gamma and can be reversed using MEK inhibitors. Cancer Immunol. Immunother，2010，59, 1839–1849.
10、Parsa, A.T., Waldron, J.S., Panner, A., Crane, C.A., Parney, I.F., Barry, J.J., Cachola, K.E., Murray, J.C., Tihan, T., Jensen, M.C., et al. Loss of tumor suppressor PTEN function increases B7-H1 expression and immunoresist- ance in glioma. Nat. Med，2007，13, 84–88.
11、Kataoka, K., Shiraishi, Y., Takeda, Y., Sakata, S., Matsumoto, M., Nagano, S., Maeda, T., Nagata, Y., Kitanaka, A., Mizuno, S., et al. Aberrant PD-L1 expression through 3-UTR disruption in multiple cancers. Nature，2016，534, 402–406.
