癌症长期生存者的疼痛管理

癌症长期生存者的疼痛有两种主要作用机制：伤害感受性和神经病变性机制。躯体、内脏的各种伤害激活伤害感受器并传导至中枢神经系统产生伤害感受性疼痛。

根据国内最新调查数据显示，211年我国5年内患癌且仍存活的病例数至少在750万以上[1]。而美国的调查显示，2016年癌症生存者高达1 550万[2]。超过1/3的癌症长期生存者会遭受疼痛的困扰，其与抗癌治疗阶段发生的疼痛在病因学和症状学均有所不同[3-4]。这也常常引起患癌生存者心理痛苦，并导致活动、兴趣和人际关系的下降，严重影响生命质量[3]。由于相关医护人员专业技能培训的缺乏以及对阿片类药物的错误认知，使得癌症长期生存者的疼痛管理工作成效不佳[5]。现就相关现状分析如下。

癌症长期生存者的疼痛有两种主要作用机制：伤害感受性和神经病变性机制。躯体、内脏的各种伤害激活伤害感受器并传导至中枢神经系统产生伤害感受性疼痛。而外周和／或中枢神经系统的伤害导致了神经病变性疼痛。神经病变性疼痛常常是化疗、放疗的副反应或是外科手术损伤神经所致。美国综合癌症网（NCCN）指南认为，癌症长期生存者疼痛类型主要有八种[6]。

（1）神经病变性疼痛：患者多描述为麻木感、烧灼感、针刺感、电击感或是枪击感。神经病变性疼痛多与某些化疗药物密切相关，如紫杉类、长春碱类等[3]。

（2）慢性疼痛综合征：常由外科手术引起，包括截肢、颈部淋巴结清扫术、乳房切除术以及胸廓切开术等；其发生率与手术方式及部位有关，乳腺手术后发生率高达60%，而胸部手术后发生率为50%左右[3]。

（3）肌肉／关节痛：主要表现为关节的疼痛和僵硬，在接受芳香化酶抑制剂内分泌治疗的乳腺癌患者中，约有一半人群会发生肌肉关节痛[7]。

（4）骨骼痛：与骨质疏松及脊髓压迫密切相关，长期接受内分泌治疗患者多见。

（5）肌筋膜痛：疼痛部位几乎可遍布全身，但是以颈项部、上背部、上臂及腰臀部等区域最常发生，多有疼痛“触发点”，常见于手术及放疗导致的肌肉挛缩。

（6）胃肠道／泌尿系统／盆腔痛：多发生在胃肠道、泌尿系统或是盆腔放疗后，常常由骨折、瘘、直肠炎、膀胱炎、性交或肠炎引起[3]。

（7）淋巴水肿痛：手术或是放化疗导致的淋巴回流障碍引起淋巴水肿压迫周围组织所致。

（8）放疗后痛：放疗产生的并发症，常导致生命质量明显降低[8]。

癌症长期生存者应该定期进行随访检查，如果确认存在疼痛，即应进行全面的疼痛筛查与评估。由于疼痛是一种内在的主观感觉和体验，因此需要由患者进行疼痛程度的量化报告。目前，患者自我报告制度仍是标准的疼痛评估方式。最近伦敦大学学院Amanda教授研究了自我报告方式的缺点，指出：大量的疼痛信息可能存在于非语言的行为中，包括声音、身体活动和面部活动等，全面的评估应该将这种非语言行为整合进去[9]。疼痛程度的量化非常重要，最常用的评估工具是数字评分法（numeric rating scale,NRS），其他还包括口诉分类法、脸谱法等[10]，后者多用于儿童或是智障者。疼痛评估还应包括疼痛的性质、病理生理特征等因素。这些与NCCN成人癌痛指南[6]的推荐是一致的。癌症长期生存者严重且未控制的疼痛应视为临床急症，但应排除肿瘤急症。值得注意的是：新发的急性疼痛可能与肿瘤复发有关。此外，非癌性疼痛或是非癌症治疗相关的疼痛需要进行多学科会诊并采取相应治疗措施。

癌症长期生存者疼痛的管理目标是增加舒适度、改善或恢复受损的各项功能，提高生命质量。NCCN成人癌痛指南[6]中推荐的疼痛管理“4A”目标较之世界卫生组织推荐的疼痛三阶梯管理原则[11]更具有实用性和可操作性。包括药物治疗、心理和行为干预、理疗、运动、局部治疗以及介入治疗等方法的多学科治疗是达成疼痛管理目标的最佳方式。

3.1药物治疗

药物治疗是癌症长期生存者各种类型疼痛治疗的基石。各大相关指南的推荐中均依据疼痛的具体病理生理特征和患者的临床特点给予阿片类药物、辅助镇痛药、非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）以及肌松剂[12-13]。

3.1.1阿片类药物：阿片类药物推荐用于神经病变性疼痛、骨骼痛以及慢性疼痛综合征。癌症长期生存伴有疼痛者长期使用阿片类药物的安全性和有效性的数据目前是匮乏的[13]；而且，在非癌性疼痛患者中长期使用的数据也是缺乏的[14]。2016年3月和5月美国疾病预防控制中心（CDC）[15]和临床肿瘤学会（ASCO）[16]分别发布了最新版的阿片类药物应用指南，NCCN根据两大指南也推出了自己的使用指南。上述指南均强调了止痛药物长期使用的安全性问题。NCCN指南建议在可能的最短时间内使用最低剂量的阿片类药物，并强化定期再评估，以防止成瘾和滥用[6]。目前，在癌症长期生存者疼痛治疗中常用的阿片类药物主要有吗啡、羟考酮及芬太尼的缓释剂型。近年来，氢吗啡酮、美沙酮等也开始受到重视，在癌症长期生存者中的临床应用有所增加，其安全性问题也被提到日程。

3.1.2辅助镇痛药：辅助镇痛药主要包括抗抑郁药及抗惊厥药。前者主要有去甲肾上腺素/五羟色胺再摄取抑制剂（SNRIs）和三环类抗抑郁剂。后者常用的药物包括加巴喷丁和普瑞巴林。辅助镇痛药主要推荐用于伴有神经病变性疼痛、放疗后疼痛、慢性疼痛综合征以及肌肉/关节痛的长期生存者。辅助镇痛药物之所谓辅助是指的联合阿片类药物以增加镇痛疗效或是降低阿片类药物使用剂量。辅助镇痛药亦可以单独用于镇痛治疗。最近一项系统综述显示，抗抑郁药、抗惊厥药以及阿片类药物均可以有效降低癌症患者神经病变性疼痛程度[13]。而抗抑郁药与抗惊厥药联合阿片类药物则能发挥更好的治疗神经病变性疼痛的作用[17]。早前的研究已经确证三环类抗抑郁药可以减轻非癌性神经病变性疼痛[18]。新近的一项纳入231例患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验结果显示：SNRIs制剂度洛西汀可以明显减轻化疗导致的痛性神经病变[19]。加巴喷丁和普瑞巴林已经在糖尿病和带状疱疹引起的神经病变中表现出了明确的治疗作用[20]。尽管二者联合阿片类药物治疗癌性神经病变疼痛显示出一定疗效，事实上，到目前为止，在癌症长期生存者伴发的神经病变性疼痛中仍缺乏有力的证据表明加巴喷丁和普瑞巴林的效力[21]。糖皮质激素不推荐用于癌症长期生存者的疼痛管理。近期的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究显示，甲泼尼龙不能提高接受阿片类药物治疗的晚期癌症患者的镇痛疗效[22]。

3.1.3NSAIDs：NSAIDs包括COX-2抑制剂和对乙酰氨基酚，可以用于治疗肌筋膜痛、骨骼痛、放疗后痛以及肌肉/关节痛。NSAIDs属于非阿片类镇痛药，主要是通过抑制前列腺素的生物合成发挥作用。而后者是疼痛发生、加强以及维持过程中重要的调节者。NSAIDs可以减轻疼痛程度并降低阿片类药物的使用量，但是对于罹患消化性溃疡疾病、肝肾功能不全者应在使用前进行全面评估风险，谨慎选择使用。对于结直肠癌长期生存者尤其是早期患者的疼痛，阿司匹林除了镇痛疗效外，还有额外的降低复发的获益。因此，NCCN结直肠癌治疗指南特别推荐其用于早期患者的二级化学预防[6]。

3.1.4肌松剂：肌松剂包括地西泮、劳拉西泮以及美他沙酮等，可以降低肌肉痉挛，因此可用于骨骼痛、肌肉/关节痛的治疗。尽管在非癌性疼痛中有一些证据显示肌松剂的镇痛疗效，但在癌性疼痛中尚缺乏明确的数据[23]。

3.2心理社会支持和行为干预疗法

认知行为治疗（cognitivebehavioraltherapy,CBT）是常用的心理行为干预措施之一，其宗旨在于提高患者控制疼痛或是疼痛重要诱因的感知能力。研究显示CBT可以减轻疼痛[24]。其他的行为干预措施包括呼吸训练、放松疗法、催眠术等，也已被证明可以减轻癌性疼痛[25-26]。催眠术尤其可以减轻癌性神经病变性疼痛，但对于长期生存者的神经病变性疼痛数据仍较少[27]。镜像治疗是指利用平面镜成像原理，将健侧活动的画面复制到患侧，让患者想象患侧运动，通过视错觉、视觉反馈以及虚拟现实结合康复训练项目而成的治疗方法。镜像治疗对于癌症长期生存者截肢后产生的患肢痛尤其有效[28]。虽然心理社会支持和行为干预疗法在癌症长期生存者疼痛管理中有一定作用，但仍然需要高级别的证据数据来进一步支撑。

3.3物理治疗与运动

已有大量研究证实，物理治疗和运动可以减轻癌性疼痛同时增加肌体的活动性[29-30]。渐进式抗阻训练（progressive resistance exercise training，PRET）是常用的训练方式。研究显示，对于乳腺癌长期生存者接受口服芳香化酶抑制剂导致的关节痛，每周150分钟的有氧锻炼加上每周两次的督导现力量锻炼可以明显降低疼痛强度改善关节功能[31]。

此外，在社区中进行的由专业训练员参与的小组锻炼不但能减轻长期生存者的疼痛还可以改善其他症状，有利于长期生存者尽快融入社会和生活工作中[32]。

3.4其他疗法

包括加热、冷敷、局部外用药膏以及电刺激等治疗措施均能在一定程度上改善癌症长期生存者的疼痛。由于数据缺乏，需要更多的前瞻性随机双盲研究来进一步确认。

伴有疼痛的幸存者往往合并有其他问题的困扰，包括躯体和心理以及精神等层面。荷兰格罗宁根大学医学院采用德尔菲法建立的一项癌症幸存者生命质量评价体系显示，包括疼痛症状在内，幸存者往往伴随着认知功能、活动以及周围社会关系的受损[33]。而适度的体力锻炼，保持健康的体重既有利于疼痛的控制，也能改善总体的生命质量[34]。

随着医疗诊治水平的逐步提高，癌症长期生存者将会愈来愈多。癌症长期生存者伴发的诸多症状尤其是疼痛，需要医、护、患重视，并获得规范的诊治。有效的疼痛管理不但能缓解生存者的躯体心理症状，促进更好更快地融入家庭、工作和社会，这将大大节省社会资源，提高劳动力价值。目前的疼痛管理方式仍不全面，缺乏前瞻性的随机对照研究数据支撑，需要深入研究探索。

参考文献

[1]ZHENG R,ZENG H,ZHANG S,et al.National estimates of cancer prevalence in China,2011[J].Cancer Lett,2016,370(1):33-38.

[2]MILLER K D,SIEGEL R L,LIN C C,et al.Cancer treatment and survivorship statistics,2016[J].CA Cancer J Clin,2016,66(4):271-289.

[3]PACHMAN D R,BARTON D L,SWETZ K M,et al.Troublesome symptoms in cancer survivors:fatigue,insomnia,neuropathy,and pain[J].J Clin Oncol,2012,30(30):3687-3696.

[4]PAICE J A,FERRELL B.The management of cancer pain[J].CA Cancer J Clin,2011,61(3):157-182.

[5]SUN V,BORNEMAN T,PIPER B,et al.Barriers to pain assessment and management in cancer survivorship[J].J Cancer Surviv,2008,2(1):65-71.

[6]NATIONAL COMPREHENSIVE CANCER NETWORK(NCCN).Clinical Practice Guidelines in Oncology.Survivorship,Version 1.2017[EB/OL].[2017-06-25].https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.

[7]CREW K D,GREENLEE H,CAPODICE J,et al.Prevalence of joint symptoms in postmenopausal women taking aromatase inhibitors for early-stage breast cancer[J].J Clin Oncol,2007,25(25):3877-3883.

[8]罗 健，孙 燕.癌症患者生活质量研究[J].中国肿瘤，2001,10（2）：76-78.

[9]WILLIAMS A C,CRAIQ K D.Updating the definition of pain[J].Pain,2016,157(11):2420-2423.

[10]WARE L J,EPPS C D,HERR K,et al.Evaluation of the Revised Faces Pain Scale,Verbal Descriptor Scale,Numeric Rating Scale,and Iowa Pain Thermometer in older minority adults[J].Pain Manag Nurs,2006,7(3):117-125.

[11]孙 燕,顾慰萍.癌症三阶梯止痛指导原则[M].2版.北京：北京医科大学出版社，2002:51-56.

[12]PAICE J A,FERRELL B.The management of cancer pain[J].CA Cancer J Clin,2011,61(3):157-182.

[13]JONGEN J L,HUIJSMAN M L,JESSURUN J,et al.The evidence for pharmacologic treatment of neuropathic cancer pain:beneficial and adverse effects[J].J Pain Symptom Manage,2013,46(4):581-590.

[14]KOYYALAGUNTA D,BRUERA E,SOLANKI D R,et al.A systematic review of randomized trials on the effectiveness of opioids for cancer pain[J].Pain Physician,2012,15(3 Suppl):ES39-ES58.

[15]DOWELL D,HAEGERICH T M,CHOU R.CDC guideline for prescribing opioids for chronic pain-United States,2016[J].MMWR Recomm Rep,2016,65(1):1-49.

[16]ASCO Policy Statement on Opioid Therapy:Protecting Access to Treatment for Cancer-Related Pain[EB/OL].[2017-01-31].http://ombrehaircolor.org/search/http://www.asco.org/advocacy-policy/policies-positions-guidance/policy-statements.

[17]BENNETT M I.Effectiveness of antiepileptic or antidepressant drugs when added to opioids for cancer pain:systematic review[J].Palliat Med,2011,25(5):553-559.

[18]FINNERUP N B,SINDRUP S H,JENSEN T S.The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain[J].Pain,2010,150(3):573-581.

[19]SMITH E M,PANG H,CIRRINCIONE C,et al.Effect of duloxetine on pain,function,and quality of life among patients with chemotherapy-induced painful peripheral neuropathy:a randomized clinical trial[J].JAMA,2013,309(13):1359-1367.

[20]FINNERUP N B,ATTAL N,HAROUTOUNIAN S,et al.Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults:a systematic review and meta-analysis[J].Lancet Neurol,2015,14(2):162-173.

[21]HERSHMAN D L,LACCHETTI C,DWORKIN R H,et al.Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers:American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline[J].J Clin Oncol,2014,32(18):1941-1967.

[22]PAULSEN O,KLEPSTAD P,ROSLAND J H,et al.Efficacy of methylprednisolone on pain,fatigue,and appetite loss in patients with advanced cancer using opioids:a randomized,placebo-controlled,double-blind trial.[J].J Clin Oncol,2014,32(29):3221-3228.

[23]RICHARDS B L,WHITTLE S L,BUCHBINDER R.Muscle relaxants for pain management in rheumatoid arthritis[J].Cochrane Database Syst Rev,2012,1:CD008922.

[24]SHEINFELD GORIN S,KREBS P,BADR H,et al.Meta-analysis of psychosocial interventions to reduce pain in patients with cancer[J].J Clin Oncol,2012,30(5):539-547.

[25]CASSILETH B R,KEEFE F J.Integrative and behavioral approaches to the treatment of cancer-related neuropathic pain[J].Oncologist,2010,15(Suppl 2):19-23.

[26]STOELB B L,MOLTON I R,JENSEN M P,et al.The efficacy of hypnotic analgesia in adults:a review of the literature[J].Contemp Hypn,2009,26(1):24-39.

[27]MONTGOMERY G H,SCHNUR J B,KRAVITS K.Hypnosis for cancer care:over 200 years young[J].CA Cancer J Clin,2013,63(1):31-44.

[28]CLERICI C A,SPREAFICO F,CAVALLOTTI G,et al.Mirror therapy for phantom limb pain in an adolescent cancer survivor[J].Tumori,2012,98:e27-e30.

[29]LEVY M H,CHWISTEK M,MEHTA R S.Management of chronic pain in cancer survivors[J].Cancer J,2008,14(6):401-409.

[30]CARVALHO A P,VITAL F M,SOARES B G.Exercise interventions for shoulder dysfunction in patients treated for head and neck cancer[J].Cochrane Database Syst Rev,2012,4:CD008693.

[31]IRWIN M L,CARTMEL B,GROSS C P,et al.Randomized exercise trial of aromatase inhibitor-induced arthralgia in breast cancer survivors[J].J Clin Oncol,2015,33(10):1104-1111.

[32]VAN DEN BEUKEN-VAN EVERDINGEN M H,DE RIJKE J M,KESSELS A G,et al.Prevalence of pain in patients with cancer:a systematic review of the past 40 years[J].Ann Oncol,2007,18(9):1437-1449.

[33]GEERSE O P,WYNIA K，KRUIJER M，et al.Health-related problems in adult cancer survivors:development and validation of the Cancer Survivor Core Set[J].Support Care Cancer,2017,25(2):567-574.

[34]SHIN W K,SONG S,JUNG S Y,et al.The association between physical activity and health-related quality of life among breast cancer survivors[J].Health Qual Life Outcomes,2017,15(1):132.

来源：选自医学空间战略合作伙伴《医学与哲学》2017年第38卷第8B期（总第577期），15-17,26页，转载请标明出处！

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