EGFR阳性非小细胞肺癌患者的福音：奥希替尼可以一线使用啦！
奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）是非小细胞肺癌中EGFR突变的第三代靶向药物，目前的理念是第一代靶向药物吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）耐药之后，如果患者存在EGFR基因的T790M突变，则再使用泰瑞沙。
这里有几个问题一直在被探讨。
患者使用第一代EGFR靶向药物，如果是耐药之后，检测出T790M突变，再使用奥希替尼，总的获益时间是否会比直接使用第三代靶向药物要长?
如果使用第一代靶向药物，间隔使用化疗，是否可以重新使用第一代靶向药物,也就是Rechallenge?这样和癌细胞打起了太极拳，可以最大的延长患者获益时间。也给最后使用第三代奥希替尼尽量争取时间。
如果患者使用第一代EGFR靶向药物，耐药后如果不是T790M突变导致的耐药，对于这种情况，是否没有直接使用第三代靶向药物奥希替尼获益更好？
上面这些问题暂时不是很好回答，这需要一定的大样本临床试验才能逐渐探索清楚，我今天给大家来分享一篇最近几天发布的文章，也就是第三代EGFR的靶向药物奥希替尼直接用到肺腺癌患者中（AURA研究），我们来看一下这里的数据。
60名未治疗过的EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，可以存在脑转移，但排除了间质性肺炎患者，且患者之前没有经过其他的药物治疗。这些入组的患者被分为两组（每组30名患者），一组患者每天接受80mg计量的奥希替尼，另一组患者每天接受160mg计量的奥希替尼，其中160mg组有18个患者降低计量至80mg（占比60%），这部分患者是跨计量组。今天和大家一起来分析一下这方面的数据。
治疗客观缓解率（ORR，指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人比例，包含完全缓解和部分缓解）：80mg计量组的ORR为67%，160mg计量组的ORR是87%。跨计量的ORR则为77%。即计量高则可能有更高的治疗客观缓解率。
如上图所示，反应持续时间（DOR）这个维度（指病情缓解到病情进展的这段时间长度），80mg奥希替尼计量的反应持续时间是19.3个月，而160mg计量的反应持续时间是16.7个月。
平均无进展生存期（PFS，指从随机分组开始到第一次肿瘤进展或死亡时间）：80mg计量组的PFS为22.1个月，160mg计量组的PFS为19.3个月。如果是跨计量，则PFS为20.5个月。如是按照EGFR基因的突变类型来分，则19缺失突变的PFS为23.4个月，而L858R突变的PFS为22.1个月，其他突变类型的PFS则为8.3个月。
38个患者在病情进展后抽血液样本做基因检测，检测技术为二代基因测序（NGS），50%没有检测到肿瘤相关的基因突变（ctDNA结果为阴性）。19个患者中的9个检测出了可能的耐药机制，一名患者是MET基因扩增，一名患者是EGFR基因扩增合并KRAS基因突变，MEK1、KRAS和PIK3CA突变导致耐药的患者各有一名，出现EGFR基因C797S突变的有两名患者，1名患者出现JAK2突变，还有一名患者的耐药原因是HER2基因的20外显子插入。没有患者检测到存在EGFR的T790M。也就是一线使用奥希替尼可以很好地对T790M突变导致的耐药进行压制。但从中也可以看出奥希替尼耐药后的原因之复杂。
因此我建议第三代EGFR靶向药物耐药后，一定要做全面的基因检测，因为这里面的机制和原因很复杂，而且每一种耐药的原因比例也很低，不建议盲猜。尤其是晚期肿瘤进展的速度会很快，而我们的治疗其实是与癌细胞在赛跑。
现在我们来回顾下本文的三个问题，其实如上图所示，是否未来就一线使用奥希替尼？这里仍然没有答案，尤其是必须认真面对本文开始的那三个问题的时候，患者怎样治疗才能最大化获益，最终的答案也许是会根据患者的基因突变谱，已经治疗过程的突变谱来抉择。这里，我们团队也会保持最新研究数据的跟踪，及时为各位病友汇报。
相比第一代EGFR的靶向药物，一线使用第三代靶向药物奥希替尼表现出较高的治疗缓解率、延长的无进展生存期，这一结果很让人振奋，而且治疗进展的患者没有存在T790M突变导致的耐药问题。
通过上面这些数据可以看出，加大奥希替尼的使用计量没有明显的治疗效果改善，也就是支持了每日80mg的标准计量是最佳的。所以也提醒了很多病友，其实如无必要或其他的能获益的证据，无需加大奥希替尼的计量（AZD9291）。
参考文献：
1、Ramalingam SS,et al.,Osimertinib As First-Line Treatment of EGFR Mutation-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.J Clin Oncol. 2017 Aug 25
2、A. Russo,et al., Third generation EGFR TKIs in EGFR-mutated NSCLC: Where are we now and where are we going,Critical Reviews in Oncology/Hematology 117 (2017) 38–47