从妊娠到哺乳，风湿病患者如何安全用药？
医脉通编辑整理，未经授权请勿转载。
类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等风湿疾病好发于育龄期女性，随着治疗的不断进步，更多的女性患者在其病情获得控制后，有了生育期望。然而，患者的治疗药物可能导致其胎儿先天畸形、早产；部分药物可随乳汁分泌，从而对婴儿造成不利影响。因此，妊娠及哺乳期患者的安全用药十分重要。那么，妊娠及哺乳期风湿病患者如何安全用药呢？
近日，期刊Med Clin North Am（IF：3.529）中的一篇综述，汇总现有研究、指南中的结论/建议，为类风湿关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）患者妊娠及哺乳期的安全用药，提供了参考（表1）。
表1 妊娠及哺乳期的用药参考
妊娠及哺乳期可用药物
羟氯喹无致畸风险，可能改善妊娠预后
羟氯喹（hydroxychloroquine）可用于治疗SLE和结缔组织疾病。研究表明，患者在妊娠期间服用羟氯喹，不增加胎儿的畸形风险。此外，羟氯喹还可改善患者的妊娠结局，哺乳期患者也可持续用药。
柳氮磺胺吡啶未见致畸风险
柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）可用于治疗RA患者的关节炎症。一项大型荟萃分析显示，患者子宫暴露该药物，并未增加其胎儿的畸形风险。因此，柳氮磺胺吡啶可用于治疗妊娠期患者。哺乳期患者也可使用柳氮磺胺吡啶。
免疫抑制剂不增加先天畸形风险
硫唑嘌呤（azathioprine）、环孢素（cyclosporine）和他克莫司（tacrolimus）属于免疫抑制剂，可用于治疗SLE，特别是狼疮肾炎的诱导和维持治疗。大量研究显示，这些药物不增加胎儿先天畸形的风险。指南指出，妊娠期和哺乳期患者可使用免疫抑制剂进行治疗。
低剂量阿司匹林不增加致畸风险，可能有益
一项纳入5128例孕妇的大型研究显示，母体子宫暴露阿司匹林不增加胎儿先天畸形的风险。此外，数据表明，婴儿服用阿司匹林可能会降低其先兆子痫的风险。因此，低剂量阿司匹林（low-dose aspirin）可用于治疗妊娠期和哺乳期患者。
妊娠及哺乳期慎用药物
糖皮质激素需慎用
糖皮质激素（glucocorticoids）可用于治疗各种风湿疾病，最常用的是泼尼松和泼尼松龙。虽然这些药物不能轻易透过胎盘，但可能增加患者发生妊娠糖尿病、高血压和胎儿发生先兆子痫、早产的风险。因此，妊娠期患者应慎用糖皮质激素。哺乳期患者可使用泼尼松和泼尼松龙，但建议使用剂量＞20mg/d的患者丢弃服药后4小时内的母乳。
非甾体抗炎药增加动脉导管未闭的风险
非甾体抗炎药（NSAIDs）和环氧合酶（COX-2）抑制剂可用于缓解风湿病患者的疼痛和炎症症状。虽然NSAIDs不会增加胎儿先天畸形的风险，但荟萃分析发现，与未暴露孕妇相比，妊娠晚期暴露于吲哚美辛的孕妇，其胎儿发生动脉导管未闭的风险增加15倍。因此，妊娠期患者应慎用NSAIDs，哺乳期患者可使用短效NSAIDs。由于暂无足够的数据来评估COX-2抑制剂的妊娠安全性，妊娠期和哺乳期患者应慎用COX-2抑制剂。
TNF-α抑制剂妊娠期可用，建议妊娠晚期停用
研究表明，TNF-α抑制剂（TNF-α blockers）可用于治疗妊娠期患者，有利于改善患者的妊娠结局。但是，对于TNF-α抑制剂的停药时机尚无明确建议。为了降低新生儿出现免疫抑制的风险，建议患者在妊娠晚期停药。然而，对于活动性疾病的患者，可以考虑持续用药。由于TNF-α抑制剂多数为大分子药物，仅有少量可随乳汁分泌，哺乳期患者可以使用。
生物制剂未见不良影响，建议妊娠前使用
数据显示，生物制剂，如利妥昔单抗、托珠单抗等，直到妊娠12-15周时才可透过胎盘。尽管数据有限，但妊娠早期患者使用贝利尤单抗和利妥昔单抗的研究显示，未见明显不良影响。现有建议指出，患者在妊娠前可使用生物制剂，哺乳期也可使用。
妊娠及哺乳期禁用药物
妊娠期患者应禁止使用来氟米特、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、环磷酰胺和沙利度胺。动物试验表明，来氟米特（leflunomide）可致畸。尽管未见妊娠前期和早期接触来氟米特造成胎儿先天畸形的报道，但是，患者应在妊娠前停用来氟米特，并以血清中检测不到为准。
具体药物中，甲氨蝶呤（methotrexate）可导致胎儿畸形或流产，患者应在妊娠前1-3个月停药。霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）可造成先天畸形，患者应在妊娠前6周停药。环磷酰胺（cyclophosphamide）也有致畸危险，妊娠期患者应避免使用。
同样，这些妊娠期禁用药物也不适用于哺乳期患者。
总结
总而言之，女性类风湿关节炎和系统性红斑狼疮患者，应在疾病控制良好的前提下妊娠，并使用妊娠期安全的药物进行治疗。甲氨蝶呤、沙利度胺、来氟米特、霉酚酸酯和环磷酰胺等，明确致畸的药物，妊娠期和哺乳期患者应禁止使用。虽然不是所有的药物都可以在妊娠期使用，但许多用于治疗RA和SLE的药物仍可继续使用。相信通过良好的疾病控制和多学科的协作，一定会有更多的女性风湿病患者获得良好的妊娠结局。
参考文献：Castro-Gutierrez A, Young K, Bermas BL. Pregnancy and Management in Women with Rheumatoid Arthritis, Systemic Lupus Erythematosus, and Obstetric Antiphospholipid Syndrome[J]. Med Clin North Am. 2021 Mar;105(2):341-353.