RA达到缓解后，先减哪种药？这些新进展必看！
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本着“传播风湿最强音，打造学术新风尚”的初心，在辞旧迎新之际，“医学界”传媒携手国内四大顶级风湿免疫科的近20名风湿领域知名专家，覆盖8个风湿领域热点疾病，开启“乘风破浪——2020风湿年度盘点”。
本期，北京大学人民医院李茹教授为我们带来了有关《2020年类风湿关节炎最新进展》。
2020年发表在《新英格兰医学杂志》上的研究对4例RA患者进行密切监测，发现在患者复发前的1-2周，外周血存在活化的自身反应性B细胞，从而诱导CD45 -CD31 -PDPN+表型的前炎症性间充质细胞，被称为PRIME细胞，PRIME细胞在RA患者复发前1-2周关节出现在血液，随后进入关节诱导滑膜炎症。PRIME细胞将来是否可以预测RA的复发呢？这是一个新的研究方向。
图1：PRIME细胞
相比美国风湿病学会（ACR）及欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的分类标准，早期RA（ERA）分类诊断标准最高ERA分类标准经国内外研究证实对早期RA有很好的诊断意义。
图2：ERA分类标准
李茹教授团队2020年在《Clin Exp Rheumatol 》上发表的研究纳入中国、瑞典及印度3个中心，结果发现ERA与1987 ACR及2010 ACR/EULAR相比诊断标准最高。表1：诊断标准的比较
特别是病程小于3个月的早期类风湿关节炎，敏感性优于1987 ACR标准，特异性优于2020 ACR/EULAR标准，AUC曲线面积最大。故ERA标准在国际及国内多中心研究对早期RA的诊断非常有价值，且临床应用简便。
图3：病程≤3个月，ERA、1987ACR及2010ACR/EULAR间的比较
新标志物对RA早期诊断非常有价值北京大学人民医院胡凡磊医师发表在Nature Communs上的研究发现清道夫受体A（SRA）在RA的血清中高表达，尤其是病程在半年之内的早期RA阳性率为53%，在血清阴性的RA患者中阳性率42%，甚至在RA发病之前也有15%的阳性率，且在RA发病之前，SRA的阳性率高于抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体及类风湿因子（RF），虽然三者之间无统计学意义，但提示我们SRA作为RA的早期诊断很有价值。
图4：RA治疗指南多种生物制剂，治疗效果各有千秋目前临床上有巴瑞替尼及托法替布生物制剂治疗RA，一项Meta分析研究比较了JAK抑制剂、阿达木单抗和MTX间的疗效区别，研究发现乌帕替尼 15mg与巴瑞替尼4mg的疗效优于阿达木单抗，然而阿达木单抗的安全性是最好的。2020年发表在《新英格兰医学杂志》上对乌帕替尼和阿巴西普进行头对头研究，主要终点是DAS28-CRP的变化，研究显示乌帕替尼在降低疾病活动度上优于阿巴西普，进一步对关节肿胀数、压痛数、CRP及患者评分进行比较，乌帕替尼对CRP效果明显，说明其对炎症有更好的抑制作用，然而乌帕替尼的不良反应反应率高于阿巴西普，主要发生了肝损害及2例发生了静脉血栓事件。药物较多，优先选择哪个生物制剂仍无定论美国一项纳入4816例的大型注册研究比较了肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）和非TNFi两类生物制剂的疗效区别，两组在疾病活动度、缓解率、患者报告结局及功能评分无明显差别，目前看来两组生物制剂之间疗效无明显区别。早期激素治疗，并未获益2020年《柳叶刀》发表的研究使用白介素-6（IL-6）抑制剂来诱导缓解，患者达到DAS28-CRP状态下，维持低剂量组相比激素减量组的维持缓解率更高；然而另一篇研究显示小剂量激素长期治疗可增加治疗稳定的RA患者感染风险，该研究是纳入17万病例的队列研究，研究发现即使是＜5mg的激素，在1年内维持小剂量激素治疗发生感染的风险增高。故小剂量维持激素治疗虽然可以增加缓解率，但考虑到感染风险，并不建议将小剂量激素作为长期缓解的药物。
图5：使用激素1年发生感染的概率坚持T2T治疗，明显改善缓解率T2T可提高持续缓解率，目前国内外对T2T治疗非常认可。一项纳入10个国家的研究显示仍有38%的患者未遵循T2T治疗，且进一步比较遵循T2T治疗对持续缓解率的影响，从不同的缓解标准看，坚持T2T治疗都可明显改善缓解率，所以临床上对RA患者还是该强调T2T治疗。
图6：研究结果
表2：遵循T2T治疗对持续缓解率的影响
近期一项纳入11个国家、17个中心的研究比较了亚太地区的RA缓解率，发现RA缓解标准不同，缓解率也不同。中国香港、科威特及日本的缓解率高于其他国家和地区。
图7：亚太地区RA的缓解率
进一步分析影响缓解的因素发现，女性、有合并症、关节外表现、合用激素的患者不容易达到缓解，而生物制剂是缓解的有利因素。
表3：影响缓解的因素
本着“传播风湿最强音，打造学术新风尚”的初心，在辞旧迎新之际，“医学界”传媒携手国内四大顶级风湿免疫科的近20名风湿领域知名专家，覆盖8个风湿领域热点疾病，开启“乘风破浪——2020风湿年度盘点”。
本期，北京大学人民医院李茹教授为我们带来了有关《2020年类风湿关节炎最新进展》。
大会伊始，李茹教授说2020是不平凡的一年，虽然新冠疫情在全球肆虐，但类风湿关节炎（RA）的发展是不可阻挡的。
IL1B+前炎症性单核细胞；
ITGAX+TBX21+自身免疫相关B细胞；
PDCD1+外周辅助性T细胞（TPH）；
滤泡辅助性T细胞（TFH）。
诊断RA，进展多多
PRIME细胞——可能预测RA发病？2020年发表在《新英格兰医学杂志》上的研究对4例RA患者进行密切监测，发现在患者复发前的1-2周，外周血存在活化的自身反应性B细胞，从而诱导CD45 -CD31 -PDPN+表型的前炎症性间充质细胞，被称为PRIME细胞，PRIME细胞在RA患者复发前1-2周关节出现在血液，随后进入关节诱导滑膜炎症。PRIME细胞将来是否可以预测RA的复发呢？这是一个新的研究方向。
图1：PRIME细胞相比美国风湿病学会（ACR）及欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的分类标准，早期RA（ERA）分类诊断标准最高ERA分类标准经国内外研究证实对早期RA有很好的诊断意义。
图2：ERA分类标准李茹教授团队2020年在《Clin Exp Rheumatol 》上发表的研究纳入中国、瑞典及印度3个中心，结果发现ERA与1987 ACR及2010 ACR/EULAR相比诊断标准最高。表1：诊断标准的比较
特别是病程小于3个月的早期类风湿关节炎，敏感性优于1987 ACR标准，特异性优于2020 ACR/EULAR标准，AUC曲线面积最大。故ERA标准在国际及国内多中心研究对早期RA的诊断非常有价值，且临床应用简便。
图3：病程≤3个月，ERA、1987ACR及2010ACR/EULAR间的比较新标志物对RA早期诊断非常有价值北京大学人民医院胡凡磊医师发表在Nature Communs上的研究发现清道夫受体A（SRA）在RA的血清中高表达，尤其是病程在半年之内的早期RA阳性率为53%，在血清阴性的RA患者中阳性率42%，甚至在RA发病之前也有15%的阳性率，且在RA发病之前，SRA的阳性率高于抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体及类风湿因子（RF），虽然三者之间无统计学意义，但提示我们SRA作为RA的早期诊断很有价值。
多种方法治疗，但要权衡利弊
RA指南更新，更好地指导治疗RA李茹教授介绍了2020 ACR发布RA治疗指南更新（草案）：
图4：RA治疗指南多种生物制剂，治疗效果各有千秋目前临床上有巴瑞替尼及托法替布生物制剂治疗RA，一项Meta分析研究比较了JAK抑制剂、阿达木单抗和MTX间的疗效区别，研究发现乌帕替尼 15mg与巴瑞替尼4mg的疗效优于阿达木单抗，然而阿达木单抗的安全性是最好的。2020年发表在《新英格兰医学杂志》上对乌帕替尼和阿巴西普进行头对头研究，主要终点是DAS28-CRP的变化，研究显示乌帕替尼在降低疾病活动度上优于阿巴西普，进一步对关节肿胀数、压痛数、CRP及患者评分进行比较，乌帕替尼对CRP效果明显，说明其对炎症有更好的抑制作用，然而乌帕替尼的不良反应反应率高于阿巴西普，主要发生了肝损害及2例发生了静脉血栓事件。药物较多，优先选择哪个生物制剂仍无定论美国一项纳入4816例的大型注册研究比较了肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）和非TNFi两类生物制剂的疗效区别，两组在疾病活动度、缓解率、患者报告结局及功能评分无明显差别，目前看来两组生物制剂之间疗效无明显区别。早期激素治疗，并未获益2020年《柳叶刀》发表的研究使用白介素-6（IL-6）抑制剂来诱导缓解，患者达到DAS28-CRP状态下，维持低剂量组相比激素减量组的维持缓解率更高；然而另一篇研究显示小剂量激素长期治疗可增加治疗稳定的RA患者感染风险，该研究是纳入17万病例的队列研究，研究发现即使是＜5mg的激素，在1年内维持小剂量激素治疗发生感染的风险增高。故小剂量维持激素治疗虽然可以增加缓解率，但考虑到感染风险，并不建议将小剂量激素作为长期缓解的药物。
图5：使用激素1年发生感染的概率坚持T2T治疗，明显改善缓解率T2T可提高持续缓解率，目前国内外对T2T治疗非常认可。一项纳入10个国家的研究显示仍有38%的患者未遵循T2T治疗，且进一步比较遵循T2T治疗对持续缓解率的影响，从不同的缓解标准看，坚持T2T治疗都可明显改善缓解率，所以临床上对RA患者还是该强调T2T治疗。
图6：研究结果表2：遵循T2T治疗对持续缓解率的影响
另一项研究发现相比未坚持持续强化治疗的患者，持续强化治疗可提高患者的5年维持缓解率，故对RA患者来说持续强化对远期预后有一定的帮助。
什么样的缓解目标对预后更好呢？一项研究比较了随机对照试验（RCT）研究与真实世界研究，RCT研究是一个无关节肿的更严格缓解状态，结果显示RCT研究在3月、6月、1年及2年的预后好于真实世界研究，故更严格的缓解目标，预后更好。
RA达到病情缓解后，先减哪种药？一项RCT研究分两组，在RA病情缓解后，一组减传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs），另一组减生物类改善病情抗风湿药（bDMARDs），观察后发现两组在维持缓解率方面无统计学差异。先减csDMARDs组患者达到无药缓解率略高于先减bDMARDs组（20% vs 10%，P=0.07）。近期一项纳入11个国家、17个中心的研究比较了亚太地区的RA缓解率，发现RA缓解标准不同，缓解率也不同。中国香港、科威特及日本的缓解率高于其他国家和地区。
图7：亚太地区RA的缓解率进一步分析影响缓解的因素发现，女性、有合并症、关节外表现、合用激素的患者不容易达到缓解，而生物制剂是缓解的有利因素。
表3：影响缓解的因素
总结
1.RA致病性免疫细胞图谱取得多项颠覆性进展。
2.新的生物标志分子为RA早期诊断和靶向干预提供依据。
3.ACR新的RA指南草案推出，可作为RA治疗选择的参考。
4.新的不同作用机制药物陆续面市，为RA治疗带来新的选择。
5.小剂量激素是RA治疗的双刃剑，应用还需个体化。
6.达标治疗、持续强化治疗和更严格的缓解目标改善患者预后。
7.达到缓解先减csDMARDs还是先减bDMARDs，有RCT证据发表。
8.亚太地区总体临床缓解率有待进一步提高。
- 北京大学人民医院风湿免疫科主任医师
- 中国医师协会风湿免疫医师分会青年委员，医学参考报风湿免疫频道编委，北京市科技新星
- 主要研究方向为类风湿关节炎发病机制、诊断和治疗
- 在国内外期刊发表学术论文50余篇
- 主持或作为主要研究者承担10余项国家级课题的研究工作
- 做为主要参与者获得科技奖励6
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