类风湿关节炎：一种慢性致残性疾病，现有治疗药物有这几类
本文已全文发表于《中国医学前沿杂志(电子版)》2020年第11期，欢迎转发分享，如需转载请按以下文献引用格式注明来源！
引用格式：于倩文，韦雨颂，李芬．类风湿关节炎治疗药物的机制研究进展．中国医学前沿杂志（电子版），2020，12（11）：4-8．
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于倩文，韦雨颂，李芬（中南大学湘雅二医院风湿免疫科，长沙410011）
基金项目：
国家自然科学基金面上项目（81571599）；长沙市科学技术局课题（kq1901119）
通信作者：李芬E-mail：[email protected]
【摘要】类风湿关节炎是一种慢性致残性疾病，现有的治疗药物包括六大类：非甾体抗炎药、传统合成的改变病情抗风湿药、生物合成的改变病情抗风湿药、靶向合成的改变病情抗风湿药、糖皮质激素、植物药。本文主要探讨了六大类类风湿关节炎治疗药物的最新机制，介绍了临床前期药物和靶点的新进展，包括针对粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和表皮生长因子受体的生物制剂、间充质干细胞、表观遗传学治疗、纳米运载药物，为类风湿关节炎的治疗提供了新方向。
【关键词】类风湿关节炎；生物制剂；间充质干细胞；表观遗传学治疗；纳米运载药物
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性全身性自身免疫性疾病，以对称性手、腕、足等多关节肿痛为首发表现，病理改变是关节滑膜炎症和血管翳形成，导致关节软骨和骨侵蚀，出现关节畸形和功能丧失，是致残的主要原因之一。有关RA的药物研究进展较快，本文将从RA治疗药物的机制着手，分别从现有RA治疗药物的最新5年进展和RA临床前期药物的治疗进展进行综述，为临床治疗提供新思路。
1、现有类风湿关节炎治疗药物的最新5年进展
现有RA治疗药物分为六大类，包括非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、传统合成的改变病情抗风湿药（conventional synthetic disease modifying anti-rheumatic drugs，csDMARDs）、生物合成的改变病情抗风湿药（biological disease modifying anti-rheumatic drugs，bDMARDs）、靶向合成的改变病情抗风湿药（target synthetic disease modifying anti-rheumatic drugs，tsDMARDs）、糖皮质激素和植物药。
1.1 NSAIDs
NSAIDs的主要作用机制是抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）来阻止前列腺素合成，从而发挥抗炎镇痛作用。NSAIDs分为非选择性COX抑制剂和选择性COX-2抑制剂。长期使用非选择性COX抑制剂会导致胃肠道不良反应、肾脏缺血和心血管事件。而选择性COX-2抑制剂可明显减少胃肠道不良反应，但也存在心血管事件发生风险。因此，使用NSAIDs时应遵循短期和个体化原则。
1.2 csDMARDs
csDMARDs主要用于控制病情进展，起效时间较慢。常用的csDMARDs包括甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、来氟米特（leflunomide，LEF）、柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SASP）、硫酸羟氯喹、环孢素A、青霉胺、金制剂等，csDMARDs并没有共同的作用机制，相关的不良反应包括消化道损伤、肝毒性、肾损伤、口腔炎、骨髓抑制等。
MTX是治疗RA的锚定药物，主要通过抑制二氢叶酸还原酶，催化胸腺嘧啶合成酶合成，抑制嘌呤合成，减少炎性因子生成，降低细胞内谷胱甘肽水平，减轻有氧代谢物造成的组织损伤，具有可靠、有效、持久、成本低等优点。LEF抑制合成嘧啶的二氢乳清酸脱氢酶，使活化淋巴细胞的生长受到抑制，LEF疗效肯定，但由于其致畸作用，严禁孕妇使用。最新有报道使用LEF负载的聚ε-己内酯植入物行关节腔注射，可以局部治疗RA。SASP可降低免疫球蛋白水平，减少白介素-8（interleukin-8，IL-8）和单核细胞趋化蛋白分泌，抑制中性粒细胞的功能和核因子-κB活化，从而干扰T细胞的功能，对磺胺过敏的患者应谨慎使用。研究显示，由于SASP的不良反应，影响了与其他DMARDs联用时的持续性和耐受性。
1.3 bDMARDs
bDMARDs的治疗靶点针对的是细胞因子和细胞表面分子，作用直接、针对性强，可有效延缓关节损害的进展，常用的生物制剂包括：肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制剂、白介素-6（interleukin-6，IL-6）抑制剂、协同刺激因子阻滞剂、白介素-1（interleukin-1，IL-1）抑制剂以及CD20单克隆抗体，主要不良反应是感染的风险增加。另外，输注反应、血栓等心血管事件都值得关注。
1.3.1 TNF-α抑制剂 TNF-α是RA的核心炎性因子，它通过与受体Ⅰ和Ⅱ结合，激活级联反应，发挥促炎作用。现有的各种TNF-α抑制剂通过阻断TNF-α与受体结合，对RA发挥快速治疗作用，包括依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗、戈利木单抗等。
依那西普是由2个与人IgG1的Fc片段相连的TNFR2胞外区组成的可溶性融合蛋白组成，它与TNF-α和肿瘤坏死因子-β（tumor necrosis factor-β，TNF-β）结合的亲和力远大于内源性可溶TNFR，进而干扰TNF-α与受体结合，发挥抗炎作用。与其他TNF-α抑制剂相比，依那西普的优势是严重感染的风险低。英夫利西单抗是一种由鼠可变区和人IgG1恒定区组成的嵌合单克隆抗体，与可溶性和跨膜型的TNF-α结合力高，同时抑制细胞因子与相关受体结合，从而触发对表达TNF-α的细胞的抗体依赖性细胞毒反应和补体依赖性细胞毒反应。阿达木单抗是重组人IgG1型抗TNF-α单克隆抗体，通过与TNF-α结合，阻断TNF-α与p55和p75细胞表面TNF受体的相互作用。戈利木单抗是全人源化IgG1抗TNF-α单克隆抗体，主要通过靶向和中和TNF-α发挥作用，以达到改善炎症和延缓骨质破坏的作用。培塞利珠单抗是不含Fc片段的聚乙二醇化抗TNF-α单克隆抗体，聚乙二醇化延长了药物的血浆半衰期，增加了药物溶解度，降低了免疫原性。
1.3.2 IL-6抑制剂 IL-6是RA发病中的另一核心炎性因子，在RA的免疫活化和炎性反应中发挥关键作用，抑制IL-6可以有效控制RA。托珠单抗是重组人源化抗人IL-6受体单克隆抗体，具有RA和巨细胞动脉炎的适应证。Sarilumab是人IgG1抗IL-6Rα单克隆抗体，与可溶性和膜结合型的IL-6受体特异性结合，从而抑制IL-6介导的信号转导，缓解RA的疾病活动度。
1.3.3 协同刺激因子阻滞剂 协同刺激因子阻滞剂主要在炎症级联反应的上游发挥作用，从而干扰激活T细胞所需的共刺激信号，目前已上市的药物为阿巴西普，该药是一种可溶性的、完全人源化的重组融合蛋白，由细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）的胞外区和人IgG1的修饰Fc部分组成，通过与共刺激分子CD80和CD86结合来抑制T细胞激活。研究证明，阿巴西普与MTX联合可用于治疗高活动性和抗环瓜氨酸多肽抗体阳性的RA，适用于对TNF-α抑制剂反应不佳的RA。
1.3.4 CD20单克隆抗体 CD20是细胞膜上的钙通道，在正常和恶性B细胞的表面表达，但在浆细胞中不表达。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体，可选择性清除B细胞。利妥昔单抗于2006年被美国食品药品监督管理局（Food and DrugAdministration，FDA）批准与MTX联合用于治疗RA。
1.3.5 IL-1抑制剂 anakinra是通过基因重组技术产生的人IL-1受体拮抗剂，由于其半衰期短，需要每天注射，在RA中已较少使用，此类药物在国内亦未上市。
1.4 tsDMARDs
Janus激酶（Janus kinase，JAK）家族在多种细胞因子、生长因子和激素的信号通路中发挥重要作用，它将细胞因子信号从膜受体传递到细胞核，参与RA的发病过程。JAK抑制剂的主要作用机制是通过抑制JAK而干扰下游细胞因子的产生，从而阻止RA的发展。目前的药物有托法替布、巴瑞替尼、upadacitinib、filgotinib等。
托法替布可有效抑制JAK1和JAK3的活性，减弱JAK1和JAK3介导的白介素-2（interleukin-2，IL-2）、白介素-4（interleukin-4，IL-4）、IL-6、白介素-7（interleukin-7，IL-7）、白介素-15（interleukin-15，IL-15）和白介素-21（interleukin-21，IL-21）以及干扰素的信号转导，调节免疫和炎性反应，最常见的不良反应是带状疱疹病毒感染。巴瑞替尼是一种选择性JAK1和JAK2抑制剂，其可抑制IL-6和IL-23刺激的信号转导和转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）磷酸化，导致单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein，MCP-1）、白介素-17（interleukin-17，IL-17）和白介素-22（interleukin-22，IL-22）浓度降低，从而有效控制炎性反应。upadacitinib和filgotinib是高选择性JAK1抑制剂，作为高选择性泛JAK抑制剂，其较好的安全性可通过不抑制JAK3的活性得到保证。
1.5 糖皮质激素
糖皮质激素具有强大的抗炎作用，临床主要以小剂量、短疗程用于RA的治疗，可迅速缓解关节肿痛和炎症。当出现关节外表现，如伴有心、肺、神经系统等受累时，可以选择使用较大剂量、短期治疗。
1.6 植物药
雷公藤总苷、青藤碱、白芍总苷等在国内已被广泛使用，其药理机制研究也逐渐步入现代医学轨道。雷公藤可抑制多种促炎介质，减少体外前列腺素E2的生成。此外，雷公藤还可抑制滑膜成纤维细胞，降低金属蛋白酶1和3的表达，同时增强基质金属蛋白酶组织抑制剂的作用，并通过诱导T细胞凋亡，抑制T/B细胞增殖，具有一定的免疫抑制作用。青藤碱可抑制免疫相关细胞的活化和促炎性细胞因子的分泌，通过重建基质金属蛋白酶和组织金属蛋白酶抑制剂之间的平衡而缓解关节炎症状。最新研究显示，青藤碱通过选择性抑制前列腺素E2合成酶1，进而抑制炎性介质和前列腺素E2合成，不影响前列环素和血栓素B2之间的平衡，从而避免COX-2抑制剂导致的心血管事件的发生。白芍总苷在RA中可激活和调节免疫细胞的功能，减少炎性介质的产生，并调节多种信号转导通路。
2、类风湿关节炎临床前期药物的治疗进展
2.1 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）除具有造血作用外，还能够调节巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞等免疫细胞的分化和激活。阻断GM-CSF的促炎通路，从而影响免疫炎症级联反应，为RA的治疗带来了新策略。针对GM-CSF及其受体的临床试验，在RA中显示出令人鼓舞的疗效和安全性，例如：mavrilimumab（CAM-3001）是针对GM-CSF受体α链开发的IgG4型单抗，与GM-CSF受体α链具有高亲和力。namilumab（AMG203）是与GM-CSF配体结合的人IgG1单克隆抗体。otilimab（GSK3196165）原名MOR103，是抗GM-CSF的人源性高亲和力重组IgG1单克隆抗体，阻止GM-CSF与GM-CSF受体α链相互作用，同类药物还包括lenzilumab、TJM2。
2.2 表皮生长因子受体及其相关配体
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）可在滑膜细胞表达，与RA的滑膜增生及其疾病进展有关。西妥昔单抗是一种针对EGFR细胞外受体的嵌合型IgG1单克隆抗体，可通过与EGFR结合来抑制滑膜增生，延缓关节破坏的进展。
2.3 表观遗传学治疗
表观遗传学治疗将遗传学中基因表达与疾病风险联系起来，通过改变基因调控，改变基因的功能和活性，进而影响免疫系统。表观遗传学治疗涉及多种表观遗传机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA表达等。
DNA甲基化通过改变DNA甲基转移酶（DNA methyltransferases，DNMT）的活性，影响5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5-MC）形成。由于甲基化紊乱是RA遗传风险的潜在介质，因此逆转DNA低甲基化，被认为是RA的表观遗传治疗方法。目前广泛研究的药物是DNMT抑制剂，如阿扎胞苷、地西他滨等，发现此类药物可减少IL-6、TNF-α的释放，进而调节RA的炎性反应。组蛋白修饰包括组蛋白乙酰化和去乙酰化，是由组蛋白乙酰化酶（histone acetyltransferase，HAT）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDAC）来执行。HDAC通过去除组蛋白赖氨酸残基中带负电荷的乙酰基，导致染色质缩合，调控转录活性。HDAC非选择性抑制剂曲古抑素A通过干扰IL-6信使RNA的稳定性，影响滑膜细胞炎性介质的产生，进而减轻RA的炎性反应。
2.4 间充质干细胞
间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）是存在于多种组织中、具有自我更新和分化能力的非造血干细胞，通过诱导免疫耐受、促进免疫调节、减少炎性细胞因子释放，发挥治疗RA的作用，相关临床前期研究逐渐成为热点。
2.5 纳米药物
现有的RA药物治疗具有用药频繁、药物分布不均、全身不良反应等限制，为了增加炎症关节的药物浓度，纳米药物可通过增强渗透性积聚到慢性炎症组织中，或与配体表面缀合，主动结合炎症组织中细胞过度表达的受体，从而提高疗效、减轻全身不良反应。如：前列腺素化聚合物囊泡包裹倍他米松，局部关节注射，可以维持效果长达8 d；与叶酸结合的树枝状MTX聚合物纳米粒子适用于对MTX不耐受的RA患者；STAT1 siRNA包裹聚乳酸-乙醇酸纳米颗粒、TNF-α siRNA与阳离子脂质体的纳米颗粒均显示出较好的RA治疗潜能。
3、总结
本文主要探讨了目前六大类RA治疗药物的作用机制新进展和潜在的治疗靶点，包括针对GM-CSF和EGFR的生物制剂、MSC、表观遗传学治疗，从细胞和基因层面针对免疫反应的机制进行调节，以及纳米运载药物，从而为精准治疗提供了新的研究方向。
