关节腔注射富血小板血浆治疗膝骨关节炎的临床实践指南

一、制定背景
骨关节炎（osteoarthritis，OA）好发于中老年人，65岁以上的人群中，有超过一半为OA患者。有研究估计，到2020年OA将成为第四高致残性疾病，将给患者、家庭和社会均造成巨大的经济负担。中国健康与养老追踪调查数据库（China Health and Retirement Longitudinal Study，CHARLS）的结果显示，我国膝关节症状性OA的患病率为8.1％，女性高于男性，且呈现明显的地域差异，即西南地区（13.7％）和西北地区（10.8％）最高，华北地区（5.4％）和东部沿海地区（5.5％）相对较低。从区域特征来看，农村地区的膝关节症状性骨关节炎患病率高于城市地区。

膝OA不仅会导致膝关节疼痛、关节畸形和躯体活动功能障碍，还会导致患者生活质量的下降。由于髋、膝ＯＡ可引起下肢活动功能减退，因而增加了心血管事件的发生率以及全因死亡率。除此之外，经济学研究的结果也显示膝OA还会增加社会经济负担，其中既包括对国家医疗保健卫生体系的经济负担以及个人医疗支出的经济负担。因此，对于膝OA规范化治疗体系的建立至关重要。

制订临床实践指南的最终目的是更加规范、合理、高效地诊治疾病，从而有效地指导临床实践。它是帮助临床医生以及患者进行临床决策的最佳工具。目前，在膝OA诊治领域有多部指南发布，其中对膝OA的多种治疗方案进行了推荐意见说明。富血小板血浆（platelet rich plasma,PRP）来源于自体全血，通过体外处理形成富含较高血小板成分的制剂，其中的生长因子有利于组织的再生和修复。仅2013年美国骨科医师学会（American Academy of Orthopaedic Surgeons,AAOS）指南中针对PRP的推荐意见表述为：对于症状性膝OA患者，我们既不赞成也不反对他们使用PRP。但在这部指南中没有对PRP治疗膝OA的具体内容进行详细推荐或描述。随着PRP在膝OA领域的研究和应用逐渐增多，近年来产生了更多新的临床循证医学证据。为更好地规范PRP在膝OA领域的应用，中国医疗保健国际交流促进会骨科分会依据国内外制订指南的方法学和步骤，以当前的最佳证据，制订了《关节腔注射富血小板血浆治疗膝骨关节炎的临床实践指南（2018年版）》（下述简称《指南》）。

二、推荐意见共6条

（一）推荐意见1：在治疗膝OA方面，关节腔注射PRP可以缓解关节疼痛（2B）、改善膝关节功能（2B）、提高患者的满意率（2C）。

Xing等评价了现有的关于PRP治疗膝OA的系统评价研究，其结果提示2016年发表的两篇系统评价（Dai et al .2016和Meheux et al .2016）具有较高的质量且风险偏倚较低。

Dai等的研究（n＝1069）评价了PRP对比透明质酸（hyaluronic acid,HA）或对比生理盐水治疗膝OA的有效性。在PRP与HA的对比中，有4项研究使用西安大略和麦克马斯特大学（Western Ontario and McMaster Universities index,WOMAC）疼痛和功能评分评价干预措施有效性，有４项研究使用WOMAC总分评价干预措施有效性。在PRP与生理盐水的对比中，有２项研究使用ＷＯＭＡＣ总分评价干预措施有效性，有２项研究使用Lequesne评分评价干预措施有效性。结果提示：在注射后６个月时，与ＨＡ相比，PRP在缓解疼痛和改善功能方面两者效果相当，在12个月时，PRP优于ＨＡ，且差异超过了临床最小改善率。与生理盐水相比，在注射后６个月和12个月，PRP在缓解疼痛和改善功能方面均优于盐水。Meheux等的研究（n＝739）通过对一级证据进行纳入，使用定性系统评价的方式描述了PRP治疗膝ＯＡ的有效性，结果显示：纳入的文章中除了一篇原始研究以外，均认为PRP在缓解疼痛和改善功能（ＷＯＭＡＣ评分）方面优于ＨＡ。

Laudy等的研究（n＝1110）纳入了10篇相关文献，评价了PRP治疗膝ＯＡ的有效性，结果显示：在注射后６个月时，与安慰剂相比，应用PRP的患者满意率较高。与ＨＡ相比，两者的患者满意率无差别。Khoshbin等的研究（n＝577）纳入了６篇相关文献，评价了ＰＲＰ治疗膝ＯＡ的有效性，结果显示：只有２篇文献报道了患者的满意率。合并分析结果提示，在应用干预措施24周后，两组间的患者满意率无统计学差异。

（二）推荐意见２：针对膝ＯＡ患者，关节腔注射ＰＲＰ不会增加不良事件发生率，如感染、局部红肿疼痛等（1A）。

Dai等的研究（n＝1069）评价了ＰＲＰ对比ＨＡ或对比生理盐水治疗膝ＯＡ的安全性。在ＰＲＰ与ＨＡ的对比中，有４项研究报告了不良事件发生率，合并的结果提示两者在不良事件发生率方面无统计学差异；在ＰＲＰ与生理盐水的对比中，有２项研究报告了不良事件发生率，合并的结果提示两者在不良事件发生率方面无统计学差异。Shen等的系统评价（n＝1423）纳入了14项研究，评价了

ＰＲＰ治疗膝ＯＡ的安全性，结果显示：10项研究报道了不良事件发生率相关指标，合并后的结果显示ＰＲＰ与对照组相比在不良事件发生率方面无统计学差异。Kanchanatawan等的系统评价纳入了９项研究，评价了ＰＲＰ治疗膝ＯＡ的安全性，结果显示：７项研究比较了ＰＲＰ与ＨＡ，两组间不良事件发生率方面无统计学差异；２项研究比较了ＰＲＰ与盐水，两组间不良事件发生率方面无统计学差异。Laudy等的研究（n＝1110）纳入了10项研究，评价了ＰＲＰ治疗膝ＯＡ的安全性，结果显示：注射ＰＲＰ与对照组相比，在不良事件发生率方面无统计学差异。

（三）推荐意见３：关节腔注射ＰＲＰ更适用于年轻、严重程度轻的膝ＯＡ患者（2C）。

Elvira等开展的１项随机对照试验（random controlled trial,RCT）研究（n＝55）比较了注射ＰＲＰ与注射ＨＡ治疗K／L1、2、3级的膝ＯＡ患者的疗效，结果显示：两组均实现了疼痛的缓解，但在注射后３个月时ＰＲＰ的效果明显。Chang等的１项系统评价（n＝1543）纳入了16篇原始研究，评价了ＰＲＰ注射在治疗退行性膝关节疾病中的疗效。其在亚组分析中，将K／L0、1、2级以及K／L3、4级进行分别合并分析。结果显示，疾病严重程度越轻，疗效越明显。Kon等的１项前瞻性队列研究（n＝100）评价了ＰＲＰ注射在治疗退行性膝关节疾病中疗效和安全性，结果显示，在年轻、严重程度低的患者中，ＰＲＰ更好地减轻疼痛、改善功能。

（四）推荐意见４：为提高疗效，多次注射ＰＲＰ可能更好地缓解疼痛、改善关节功能（2D），且不会增加不良事件的发生率（2C）。若多次注射ＰＲＰ，建议注射的间隔时间不少于１周，注射次数不少于２次（2C）。

Patel等的１项ＲＣＴ研究（ｎ＝78）比较了单次注射、双次注射ＰＲＰ以及注射生理盐水治疗Ahlback1、2期的膝ＯＡ患者的疗效，结果显示：单次注射与双次注射ＰＲＰ在减轻疼痛、缓解症状方面无差异，但都优于注射生理盐水。但Kavadar等的１项RCT研究（ｎ＝102）比较了单次注射ＰＲＰ、双次注射以及３次注射治疗K／L3级膝ＯＡ患者的疗效，结果显示３组在疼痛和功能评分方面均较治疗前改善，且随治疗次数的增加疼痛和功能的改善更加明显。Chang等的系统评价（n＝1543）纳入了16篇原始研究，评价了ＰＲＰ注射在治疗退行性膝关节疾病中的疗效。其在亚组分析中，按照注射次数１次、２次、３次及４次分别进行合并分析。结果显示，注射次数与效应之间没有明显的相关性，但注射次数≤２次时疗效可能不显著。

针对安全性的问题，Patel等的ＲＣＴ研究（ｎ＝78）显示，注射ＰＲＰ的两组受试者均出现有少数出现轻微的并发症，如恶心、头晕，未报道严重不良事件的发生。Kavadar等的ＲＣＴ研究（ｎ＝102）显示，单次注射、双次注射以及３次注射ＰＲＰ的３组除了轻微的局部一过性疼痛或肿胀外，无严重不良事件发生。

目前尚无系统评价或ＲＣＴ研究直接比较不同间隔时间对ＰＲＰ治疗膝ＯＡ疗效和安全性的影响。Patel等的１项ＲＣＴ研究（ｎ＝78）比较了单次注射ＰＲＰ、双次注射ＰＲＰ以及注射生理盐水治疗Ahlback１、２期的膝ＯＡ患者的疗效。在双次注射ＰＲＰ组，研究者两次的ＰＲＰ间隔时间为３周，每次注射ＰＲＰ8ml。结果显示，各组的不良事件发生率无差别，且ＰＲＰ的疗效优于对照组。Cerza等的１项ＲＣＴ研究（ｎ＝120）比较了４次注射ＰＲＰ（每次5.5ｍｌ）与４次注射ＨＡ的疗效，每次注射的间隔时间为１周。结果显示，ＰＲＰ组的疗效优于ＨＡ组。

（五）推荐意见５：伴有关节腔积液的膝ＯＡ患者可以接受关节腔注射ＰＲＰ治疗（2C），治疗前建议对量多积液进行抽吸（2C）。

Chen等的１项队列研究（ｎ＝24）纳入了伴有髌上囊积液的轻、中度膝ＯＡ患者，每月注射PRP1次连续３个月，结果显示注射两次后临床效果明显。但目前尚无针对关节腔积液的膝ＯＡ患者注射ＰＲＰ前是否有必要进行积液抽吸问题的临床研究。然而，在关节腔注射其他药物方面有类似的研究报道，如Zhang等的１项ＲＣＴ（ｎ＝180）研究评价了在透明质酸注射前是否抽吸积液对应用透明质酸疗效和安全性的影响。结果显示，应用透明质酸前对积液进行抽吸可以更好地缓解疼痛以及改善功能。

再如Maricar等的１篇定性系统评价（纳入了10篇ＲＣＴ，１篇观察性研究，ｎ＝598），评价了不同潜在风险因素对患者接受糖皮质激素治疗后的应答效果。其中６篇文献（ｎ＝357）报道了关节腔是否积液与患者对应用糖皮质激素后的效果是否具有相关性，在这６篇文献中，有１篇（ｎ＝42）认为积液是提高应答的预测因素，另１篇文献（ｎ＝79）认为积液会延迟患者对糖皮质激素的应答时间，另外４篇（ｎ＝236）研究认为积液与药物应答没有相关性。纳入的１１篇文献中有３篇（ｎ＝127）评价了是否抽吸关节液对药物应答的影响，其中１篇文献（ｎ＝42）认为抽吸积液可以更明显缓解疼痛，另外２篇（ｎ＝85）认为抽吸积液与药物应答之间没有相关性。

（六）推荐意见６：临床决策时，建议同时考虑成本－效益因素、患者的价值观与偏好、医生的经验等（2D）。

对于膝ＯＡ患者而言，可以选择的治疗方案较多，如运动治疗、健康教育与自我管理、减重、口服药物、支具治疗等。与关节腔注射ＰＲＰ相比，每种治疗方案在成本－效益因素、患者价值观及偏好等方面存在差别。目前尚无关于ＰＲＰ成本－效益以及患者价值观和偏好方面的研究发表。因此，在临床决策时，除权衡干预措施的利弊因素外，还需考虑上述因素的影响。

三、特别声明

本《指南》涉及的干预措施即ＰＲＰ产品需符合国家食品药品监督管理总局类医疗器械管理的规定或国、内外同等或更高级别的医疗器械管理条例。本《指南》中涉及的干预措施不特指某些（类）ＰＲＰ产品，但干预措施的安全性基础须以当前法律或法规为前提，包括但不限于ＰＲＰ的制备、生产、转运、应用等环节。

四、指南形成

１．指南制订方法

本《指南》以临床实践指南构建方法学，符合美国医学科学院（Institution of Medicine,IOM）、指南研究与评价工具（Appraisal of Guidelines Research and Evaluation,AGREE ）及世界卫生组织指南制订手册对于临床实践指南构建的概念与过程框架。

２．指南发起单位

本《指南》由中国医疗保健国际交流促进会骨科分会发起并负责制订，由本领域的循证医学专家提供方法学和证据支持。

３．指南的使用者和目标应用人群

指南终端使用者：骨科医师、康复医师、风湿科医师、护士等。指南目标人群：适用于关节腔注射治疗的膝ＯＡ患者。

４．指南制订小组

本指南制订小组由多学科专家组成，包括：创伤骨科、骨关节科、骨病科、循证医学科等。工作组进一步分为：指南指导委员会、指南制订小组以及指南秘书小组。

５．利益冲突声明与处理

所有参与指南制订的成员均对本指南有关的任何利益关系进行了声明，并填写了利益声明表。利益冲突声明与处理可降低指南制订过程中因利益冲突所导致的偏倚风险，提高指南制订的客观、公平性。

６．临床问题的确定与遴选

指南主要的作用之一就是解决一线临床医生遇到的诊疗问题。因此，本指南工作组通过第１轮开放性问卷调查收集了13份问卷共计81个临床问题。对收集到的81个临床问题进行汇总去重后，最终得到９个临床问题。对上述９个临床问题进行第２轮问卷调查，拟对临床问题的重要性进行评估。每个临床问题的重要性分为５个等级，即非常重要、比较重要、一般重要、不太重要以及不确定。通过对每个重要性级别进行赋值和汇总，最终将９个临床问题进行了重要性排序。通过第３轮专家的面对面讨论，对９个临床问题再次解构、删减和综合，最终确定了７个临床问题纳入本指南。

７．临床问题的解构与证据检索

针对纳入的临床问题，按照“PICO”原则（人群、干预措施、对照、结局指标）对临床问题进行解构。根据解构的临床问题进行证据检索：

（1）检索数据库包括：Medine、Embase以及Cochrane library;

（2）检索研究类型包括：系统评价、Meta分析、ＲＣＴ、队列研究、病理对照研究等；

（3）检索时间为建库至2018年６月１日。

８．证据的评价

针对系统评价和Meta分析使用系统评价的方法学质量评价工具（assessing methodological quality of systematic reviews,AMSTAR）进行方法学质量评价。针对ＲＣＴ使用Cochrane风险偏倚评价工具进行评价。针对观察性研究使用纽卡斯尔－渥太华量表（Newcastle -Ottawa Scale，NOS）对相应类型的研究进行方法学质量评价。使用推荐意见分级的评估、制订和评价（grading of recommendation assessment,development and evaluation,GRADE）方法对证据体的质量进行评价并对推荐意见进行分级，见表1、表2。

９．推荐意见的形成

指南制订小组按证据评价结果，初步形成７条推荐意见。先后经过一轮面对面讨论会、一轮德尔菲法共识会以及一轮终审会后，最终确定了６条推荐意见的强度和推荐方向。

10．指南的外审

本《指南》在发布前进行了同行评议，并对评审意见进行了回复和修改。

11．指南的发布和更新

指南的全文优先在《中华关节外科杂志（电子版）》发表。同时，指南制订小组计划每２年进行指南的更新。

12．指南的传播、实施和评价

指南出版后，将通过学术会议或学习班等方式进行传播。具体的传播方式包括：（1）将在ＰＲＰ专业会议或骨关节炎相关学习班上传播２年；

（2）指南的正文将以报纸、期刊、单行本、手册等形式出版传播；

（3）本指南将以中、英文方式传播，并出现在学会相关网站；

（4）通过互联网、手机APP方式进行传播。

针对指南的实施和评价，拟通过发布本指南相关解读文章进一步促进指南的实施；通过可基于卫生保健实践指南的报告条目（reporting items for practice guidelines in healthcare，RIGHT）以及AGREE对该指南的报告质量以及制订质量进行评价。

利益冲突声明：本指南制订过程中，山东威高集团医用高分子制品股份有限公司赞助了修订会议。

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