4岁双手关节畸形，随后双目失明，我还是走了妈妈这条老路……
01
自幼患病，辗转多地求医，只为弄清楚自己的病因
小王今年27岁，是个盲人，多年来困扰他的除了见不到光明，还有全身多关节疼痛。两个月前因为上呼吸道感染，小王再次出现全身多关节痛，这次他找到了风湿免疫科医生，希望能解决多年顽疾。
在婴儿时期，小王曾出现一过性全身红色皮疹；4-5岁时出现双手多关节畸形，当时无明显疼痛肿胀，同时伴有双眼视力减退，医院检查出肝硬化、脾大、腹水，予对症治疗后有所缓解，但视力进行性下降；6岁的时候诊断为葡萄膜炎。此后，小王的双手多关节畸形进行性加重，活动受限，视力减退仅存光感。20岁时，他因为先天性心脏病（房间隔缺损）行房间隔修补术。
这一次，小王上呼吸道感染后出现发热，伴双手多关节疼痛、双膝关节肿痛，无皮疹，咽痛不明显，经抗感染治疗4-5天后体温恢复正常，关节痛持续存在，辅检发现白细胞、血小板计数下降、血肌酐升高。
02
医生的直觉+缜密的诊疗思路，拨开重重迷雾
听完小王的病史描述，我们意识到到他的关节痛不简单，并根据自幼患病、存在多系统受累表现，判断其可能存在遗传性疾病；继而追问家族病史，了解到患者的母亲和舅舅均有关节畸形、葡萄膜炎，且目前均双目失明。到这里，我们觉得小王“多年顽疾”的这道谜题已经解开了一半。
紧接着，我们对小王进行了全面评估。关节查体发现：小王双手 MCP2-5 S- T±，第3、4指纽扣花样畸形，双肘关节屈伸固定 S- T± ，双膝关节S+T±（图1）。
实验室检查除血象异常（白细胞和血小板计数减少）、肌酐升高及蛋白尿水平轻度异常外，炎症指标及自身抗体均无异常（图2）。
双手及双膝关节X线检查提示：双手多节指间关节畸形，伴局部软组织轻度肿胀；双膝对位欠佳，髌骨形态异常，密度欠均匀，双膝关节间隙宽窄不一，关节面欠光整，髌上软组织明显肿胀伴密度增高，髌下脂肪垫较模糊（图3）。
关节B超：双腕背侧指伸肌腱总腱中度滑膜增生，右侧中度肌腱滑膜炎，骨皮质欠光整双手PIP3-5关节不在位；双膝髌上囊及内外侧重度滑膜增生，少量积液，双膝髌下端重度滑膜增生，左侧为甚，双膝软骨变薄。
心脏超声：先天性心脏病；房间隔缺损封堵术后，未见明显残余分流；左房内径增大，左室舒张功能中度减退；轻度偏多二尖瓣反流。
胸部HRCT：两肺散在少许渗出；心影增大，肺动脉干饱满。
泌尿系彩超：右肾肾盏积水。
腹部彩超：肝损图像；胆囊壁毛糙；脾肿大。
图3：双手（A）和双膝（B）X线正位片
慢性病程：婴幼儿起病，进行性加重
临床表现：皮疹+关节炎+葡萄膜炎
辅助检查：肝硬化+肾功能不全
体格检查：双眼仅存光感，关节畸形
既往史：先天性心脏病
家族史：母亲及舅舅有类似表现
03
基因检测揭晓谜底，罕见病需及早诊疗！
为了求证是否患有遗传性疾病，小王接受了全外显子测序，并用父母的样本进行了单基因位点验证。测序结果表明，小王位于第16号染色体上的NOD2基因（chr16: 50744822）1001位碱基鸟嘌呤突变为腺嘌呤（c.1001G>A），导致其所编码的蛋白质氨基酸序列第334位从精氨酸变为色氨酸（p.Arg334Trp），小王的改位点突变为杂合突变，突变来自于其母亲，属于常染色体显性遗传（图4）。
图4. 小王及其父母的基因测序结果
通过基因测序，困扰小王的多年顽疾终于查明病因，小王患的是一种单基因自身炎症性疾病 – Blau综合征，该病因1985年由 Blau EB 首次对该病进行描述而得名。
Blau综合征又称家族性肉芽肿性关节炎，是一种常染色体显性遗传病，特点是非干酪样坏死性肉芽肿炎症反应，典型受累部位是关节、眼和皮肤，表现为关节炎、葡萄膜炎和皮炎（图5）三联征，可伴有发热、结节红斑、肾脏累及、间质性肺部疾病、肺栓塞、脾脏累及等，患者通常在5岁之前发病。2001年Miceli-Richard发现NOD2/ CARDl5基因为该病的致病基因。
Blau综合征患者通常以关节炎为突出表现，通常表现为腕部、踝部、膝部和/或肘部极其轻微的症状性肿胀，伴有手指进行性屈曲性挛缩（屈曲指）。活检通常显示有滑膜肉芽肿。临床上需与全身型及多关节型幼年特发性关节炎（JIA）相鉴别，多关节型JIA患者关节肿胀表现更为明显，可伴有葡萄膜炎，但症状轻微，极少致盲；全身型JIA以发热为突出表现，可伴有皮疹，较少出现葡萄膜炎。可以通过滑膜肉芽肿及基因突变来进行鉴别。
由于该病是罕见病，目前尚无治疗的循证医学证据，其治疗面临较大挑战，目前报道用于治疗该病的药物有糖皮质激素、免疫抑制剂（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、吗替麦考酚酯）、生物制剂（肿瘤坏死因子拮抗剂、IL-1受体拮抗剂）以及非甾体抗炎药，但疗效尚不确切。
考虑到小王的肝脏和肾脏均有一定受累，我们为他选择了小剂量激素的治疗，治疗后症状得到了一定缓解。
沈南 教授这是一例非常有意思的案例，患者自幼发病，辗转多地就医，最终在27岁才被确诊，虽然了却了患者多年来希望明确自己所患顽疾的病因，但此时患者已经双目失明，双手关节严重畸形，让人不觉扼腕。在这个案例中，如果患者之前就诊时医生能够更早识别这个病，可能患者的预后会有所不同。如何鉴别自身炎症性疾病与自身免疫性疾病，应当为广大儿科医师和风湿免疫科医师所掌握。自身炎症性疾病（autoinflammatory disorders）是由一组由固有免疫缺陷或失调导致的复发性或持续性全身炎症性疾病，通常是单基因突变所致，也有部分为多基因病。自身炎症性疾病包括了一大组疾病，虽然每种疾病表现各不相同，但存在一些共同特点：大多数患者在儿童期首次发病，部分患者起病隐匿甚至成年后发病，病程呈复发缓解，临床表现可能包括发热、皮疹、浆膜炎（胸膜炎或腹膜炎）、关节炎、脑膜炎和葡萄膜炎，部分可发生淋巴结肿大和脾肿大。总之，当患者出现无法用其他原因解释的炎症反复发作时，则应怀疑是自身炎症性疾病。自身免疫性疾病（autoimmune diseases，如：系统性红斑狼疮）反映了适应性免疫机制在自体/非自体识别方面的异常，发病过程中均需要自身反应性CD4+ T淋巴细胞；而自身炎症性疾病则起源于非抗原依赖性炎症机制被不恰当激活，通常认为其可能是固有免疫系统的原发性疾病，没有自身反应性T细胞形式的适应性免疫参与。因此，与自身免疫性疾病不同，自身炎症性疾病通常缺乏自身抗体，无主要组织相容性复合体（MHC）相关性，男女发病率相近。
沈南教授
沈南，医学博士、主任医师、博士研究生导师、交通大学特聘教授、澳大利亚国立大学杰出荣誉教授。现任仁济医院风湿病学科主任、上海市自身免疫性疾病临床医学中心主任、上海风湿病学研究所所长、中澳个体化免疫研究中心共同执行主任。973首席科学家、国家自然基金杰出青年基金获得者、国家“万人计划” 百千万工程领军人才、上海市领军人才。在国际上多本重要的学术期刊上担任编委和副主编，在国际上有重要影响的期刊杂志上发表论文100余篇，被引用8890次。
2. Millington, G. W. M., Dobson, J., Holden, S., Waters, G., Puvanachandra, N., Close, R., Armon, K. (2019). Sporadic Blau syndrome treated with adalimumab. Clinical and experimental dermatology, 44(7), 811-813
3. Nigrovic, P. A., 周期性发热综合征与其他自身炎症性疾病的概述. UpToDate临床顾问. （Accessed on Jun 30, 2020）
本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：丁慧华 上海交通大学医学院附属仁济医院