小心类风湿关节炎治疗中的“伏地魔”！结核危害不可小觑……
类风湿关节炎（RA）是一种常见的、以关节滑膜炎为主要特征的慢性自身免疫性疾病。由于患者免疫系统紊乱，再加上治疗过程中激素、免疫抑制剂或生物制剂的使用，RA患者结核感染风险较高。RA患者如若合并结核，不仅加重病情、加大治疗难度，严重者甚至会危及生命。生物制剂的出现，使RA治疗进入新时代。但结核感染风险是生物制剂应用过程中不可回避的话题。那么，RA患者应该如何有效预防结核、降低结核感染风险呢？潜伏的危险：不容忽视的结核感染风险结核病是由结核分枝杆菌（TB）感染引起的一种慢性传染病，其危害不可小觑。如未及时发现和治疗，有发展成为难治的耐药结核病的风险，使治疗疗程延长，并带来一系列合并症，造成多脏器衰竭，甚至死亡[1]。结核病严重威胁人类健康，是世界各国重点关注的公共卫生问题之一。我国是结核大国，结核病患者人数众多，居世界第二，仅次于印度。据报道，我国每年有80余万人患上结核病[2]，虽然近年来发病率较之前有所下降，但下降速度十分缓慢。目前，我国活动性肺结核感染患者已超过400万，而这还只是结核病冰山一角——还有许多潜伏性结核感染（LTBI）患者，感染人数在5~6亿，其中约10%会患上结核病[3]。结核病防治任重而道远。RA患者是结核病感染的高危人群。研究发现，RA患者结核感染风险较普通人群高出4倍，而这可能与疾病本身引起的免疫紊乱以及免疫抑制药物使用有关[4]。因此，对于RA患者来说，结核感染是其诊疗过程中必须考虑的风险因素，需予以重视。2RA治疗药物可能增加结核感染及复燃风险？不可大意！结核感染、复燃与免疫紊乱密切相关。在健康人群中，正常免疫机制可有效抵御结核杆菌入侵：少部分人群可彻底清除体内结核分枝杆菌，其他感染人群虽无法完全清除病菌，但自身免疫系统可控制结核分枝杆菌复制，使之处于休眠状态，保持一种无症状、无传染性的潜伏性结核感染状态。当机体免疫力低下时，免疫系统对结核杆菌控制力削弱，它们在体内生长和繁殖，导致活动性结核的发展[5, 7]。RA的传统治疗药物如糖皮质激素、免疫抑制剂等，虽在一定程度上减缓了机体自身免疫反应，但同时可能导致体内结核分枝杆菌活化，增加活动性结核的风险。一项为期10年的病例对照研究显示，糖皮质激素的使用与患者结核发病率呈现强烈相关性[6]；而传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs）如甲氨蝶呤的使用亦有致结核的个例报道，对于其是否显著增加RA患者结核发病率尚需进一步研究证实[7]。随着生物医学领域不断创新和进步，RA治疗中生物制剂不断涌现：有靶向细胞因子的生物制剂，如肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂、白介素（IL）-6抑制剂；也有以免疫细胞为靶点的生物制剂，如以B细胞为靶点的托珠单抗、T细胞为靶点的阿巴西普等。这些生物制剂临床疗效显著，填补了过去传统药物未能满足的治疗需求。但生物制剂的使用，尤其是阻断固有免疫和适应性免疫相关因子的生物制剂，有可能增加患者机会感染事件的发生风险[8]。近年来多项研究发现，许多细胞因子在结核免疫发病中发挥了重要作用，如TNF-α、IL、干扰素（IFN）等[9]（图1），抑制这些细胞因子将损害其在抗结核免疫机制中所发挥的保护作用。以TNF-α为例，TNF-α是重要的促炎因子和免疫调节因子，可促进结核性肉芽肿的形成和维持，有助于抵抗结核杆菌感染。应用TNF-α抑制剂会导致其表达下降，造成结核分枝杆菌大量繁殖，引发感染事件[9,10]。已有相关研究表明，使用TNF-α抑制剂治疗的RA患者，其结核患病率比普通人增加12-20倍[11]。
- AGREE研究[12,13]：为期2年、双盲3期临床研究。其安全性数据表明，阿巴西普治疗组未报告机会性感染或肺结核病例；
- AMPLE研究[14,15]：为期2年、多中心、前瞻性、随机对照的3期临床研究。治疗期间，阿巴西普组无结核发生，而阿达木单抗组有2例结核；
- ATTAIN研究[16]：一项随访至5年的随机、3期试验表明，阿巴西普长期治疗期间无结核病例报道；
- IM101-100研究[17]：一项随访至7年的多中心、随机、2期试验表明，阿巴西普组无结核病例报道；
生物制剂的出现使RA治疗迈上了新征程，其在带来显著疗效的同时也存在着一定的安全风险，如结核感染风险。如何平衡其获益和风险，是我们在RA治疗中需要掌握的一门独特的“艺术”。
在RA治疗中，为降低患者结核感染风险，应强调临床管理规范：
- 不同生物制剂所带来的结核感染风险不一样。2018年亚太风湿病学会联盟（APLAR）更新的指南中指出，若患者具有结核病史或是潜伏性结核感染，应选择除TNF抑制剂以外的靶向治疗[18]。尽可能地选择结核风险较低的生物制剂（如阿巴西普）进行治疗；
- 在各大指南，如2015美国风湿病学会（ACR）[19]及2018APLAR指南[18]中均指出，开始免疫调节治疗前，应该对患者进行结核菌暴露和感染的筛查，查看有无潜在结核感染；在治疗中，通过每年的结核病检测进行密切监测；
- 结核筛查试验阳性的患者（或潜伏结核患者）应按照诊疗标准进行常规治疗后再开始生物制剂治疗。
参考文献：
[1] 高兆婷. 结核病的症状、危害与治疗[J]. 大科技, 2018, 3: 301.[2] 中华人民共和国中央人民政府.世界防治结核病日：近5年来中国结核发病率年递降3.4%[EB/OL].http://www.gov.cn/xinwen/2020-03/25/content_5495184.htm,2020-03-25/2020-10-09.[3] 张朝辉, 严晶晶. 我国结核病现状及防治措施[J].海南医学, 2018, 29 (23): 3386-3389.[4] Carmona L, Hernández-García C, Vadillo C et al. EMECAR Study Group. Increased risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis[J]. J Rheumatol, 2003, 30:1436-1439.[5] 杨峻, 何永玲, 唐文军, 等. 结核感染与机体免疫反应机制研究进展[J]. 右江医学, 2019，47(3): 223-226.[6] Jick SS, Lieberman ES, Rahman MU, et al. Glucocorticoid use, other associated factors, and the risk of tuberculosis[J]. Arthritis Rheum, 2006, 55: 19–26.[7] 吴杰炜，李升锦. 类风湿关节炎患者并发结核感染的研究进展[J]. 世界最新医学信息文摘, 2019, 19 (28): 54-64.[8] Kammüller M, Tsai TF, Griffiths CE, et al. Inhibition of IL-17A by secukinumab shows no evidence of increased Mycobacterium tuberculosis infections[J]. Clin Transl Immunology, 2017 Aug 25, 6(8): e152.[9] 吴汉霞, 张荣波, 杨剑. 细胞因子在结核病中的研究进展[J]. 华南国防医学杂志, 2010, 24 (4): 322-324.[10] Mayer-Barber KD, Sher A. Cytokine and lipid mediator networks in tuberculosis[J]. Immunol Rev, 2015 Mar, 264(1):264-75. [11] Gómez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active-surveillance report[J]. Arthritis Rheum, 2003, 48(8):2122-2127.[12] Westhovens R, Robles M, Ximenes AC, et al. Clinical efficacy and safety of abatacept in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors[J]. Ann Rheum Dis,2009 Dec,68(12):1870-7. [13] Bathon J, Robles M, Ximenes AC, et al. Sustained disease remission and inhibition of radiographic progression in methotrexate-naive patients with rheumatoid arthritis and poor prognostic factors treated with abatacept: 2-year outcomes[J]. Ann Rheum Dis, 2011 Nov, 70(11):1949-56.[14] Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: findings of a phase IIIb, multinational, prospective, randomized study[J]. Arthritis Rheum, 2013 Jan, 65(1):28-38. [15] Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial[J]. Ann Rheum Dis, 2014 Jan, 73(1):86-94. [16] Genovese MC, Schiff M, Luggen M, et al. Longterm safety and efficacy of abatacept through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy[J]. J Rheumatol, 2012 Aug, 39(8):1546-54. [17] Westhovens R, Kremer JM, Emery P, et al. Long-term safety and efficacy of abatacept in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: a 7-year extended study[J]. Clin Exp Rheumatol, 2014 Jul-Aug, 32(4):553-62. [18] Lau CS, Chia F, Dans L, et al. 2018 update of the APLAR recommendations for treatment of rheumatoid arthritis[J]. Int J Rheum Dis, 2019 Mar, 22(3):357-375. [19] Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis[J]. Arthritis Care Res (Hoboken), 2016 Jan, 68(1):1-25.[20] Moro H, Kikuchi T. Mycobacterium Infections in Rheumatoid Arthritis (Tuberculosis and Nontuberculous Mycobacteriosis) [J]. Lung Disease Associated with Rheumatoid Arthritis, 2018:165-174.爱我请给我好看!