新发现！类风湿关节炎有昼夜节律性！
昼夜节律
类风湿关节炎存在异常昼夜节律
已有研究表明，类风湿关节炎（RA）存在异常的昼夜节律表现，临床症状上表现为晨起明显的关节僵硬和肿痛。Semerano等发现RA患者掌指关节超声信号早晨较高，下午和夜间逐渐降低，具有明显的昼夜节律性，且与疾病活动度呈正相关。
由于关节晨僵会导致关节活动受限，与疾病活动非常相关，故而晨僵的评估和管理，直接影响患者的工作、生活及幸福感的获得，晨僵还会导致提早退休等，给患者带来经济损失。因此，研究RA患者异常的昼夜节律性，以及探索相应的治疗，都有助于优化RA患者的治疗，改善其致畸、致残的预后。
昼夜节律产生机制
昼夜节律普遍存在于哺乳动物中。随着昼夜更替、季节变化，视网膜神经节细胞接收光线变化产生的光信号，再通过视网膜下丘脑束（RHT）直接传递给视觉交叉上核（SCN）。SCN作为中央时钟，能独立驱动所有昼夜节律，如体温、心率、血压、入睡-觉醒、荷尔蒙分泌等周期性变化，并利用反馈调节来维持机体内在的协调与外部的统一。
在分子水平上，生物节律钟由一系列相互作用的昼夜节律基因组成，如period（Per）1、Per2、Per3、Bmal、Clock、ROR、REV-ERB、Cryptochrome（Cry）等。
RA在细胞因子、褪黑素、激素水平、能量物质方面的昼夜变化
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促炎因子的夜间异常升高与RA
RA作为一种自身免疫紊乱的炎性疾病，血液中的炎性因子在疾病活动、进展中发挥着重要作用。白细胞介素（IL）-6作为一种多效性细胞因子，是RA的主要致炎因子之一，其升高水平与RA的疾病活动度及关节影像学破坏程度呈正相关。
Perry等研究表明，健康人的血清促炎性细胞因子水平全天维持在较低水平，而RA患者促炎性细胞因子IL-6水平从夜间10:00开始升高，清晨7:00达到峰值，且与晨僵程度呈正相关。而RA患者抗炎因子皮质醇（CS）水平最低值出现时间较IL-6升高时间晚3h，达峰值时间较IL-6达峰时间晚40min。提示促炎性细胞因子的升高，抗炎性细胞因子水平降低导致炎症加重，抗炎作用减弱可能是导致RA晨僵出现的原因。在RA患者IL-1、IL-2、IL-12、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等细胞因子也观察到了类似的规律，即在夜间血清浓度开始升高，清晨浓度达到高峰，中午以后维持在较低的水平。也有研究指出，炎性因子也会影响生物节律钟的表达。Yoshida等研究指出，TNF-α能通过促进RA滑膜细胞Ca2+内流途径诱导Bmal过表达。
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褪黑素水平波动与RA
褪黑素作为一种主要由松果体在夜间分泌的荷尔蒙，对免疫系统产生多种影响，具有强大的抗氧化作用，能清除自由基，抑制一氧化氮，亦能激活免疫细胞、调节炎性细胞因子、抑制成纤维滑膜细胞的增殖等。目前，褪黑素对RA的影响存在争议。
一些研究指出，在RA炎症过程中褪黑素可能起促炎作用。动物实验研究发现，摘除松果体的小鼠胶原诱导性关节炎发病较慢，病情更轻，提示褪黑素具有促炎作用。Forrest等将75例RA患者随机分为口服10mg褪黑素的治疗组与口服安慰剂的对照组，发现在治疗组中炎症指标如红细胞沉降率（ESR）、新蝶呤升高。
Sulli等对比了RA患者与健康对照组的褪黑素昼夜波动水平发现，RA患者的褪黑素水平从夜间8:00至凌晨逐渐升高，在午夜达到峰值，随后达到平台期，稳定持续2～3h左右，而健康对照组出现褪黑素峰值的时间比RA患者组至少晚了2h，并且没有观察到平台期。两组褪黑素浓度均在凌晨2:00后降低，降低情况类似，早晨8:00时RA患者组浓度高于健康对照组。提示RA患者中褪黑素分泌异常，其浓度升高可能是导致RA患者晨起关节肿痛临床症状加重的原因之一。
另一些研究得出了相反的结论，认为褪黑素能调节如Bmal、CRY等钟控基因表达来刺激软骨再生、减轻RA病情。褪黑素在RA发生发展中的具体作用及机制，尚需要更多的研究证据。
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糖皮质激素分泌、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPAA）慢性损伤与RA
肾上腺皮质激素作为最早被证明具有昼夜节律性的激素，其分泌受HPAA调控。SCN接收到白天-黑夜节律循环的光线变化信号，控制HPAA节律性分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）和CS，同时HPAA通过糖皮质激素受体（GR）调控外周钟的节律性。正常生理条件下，HPAA各激素呈脉冲式节律性分泌，表现为早晨8:00达到分泌高峰，零点为分泌低谷。
急性炎症反应能激活HPAA，使ACTH和CS维持在较高的浓度水平，在某些极端情况如脓毒症的第一天时，CS能增加18倍。但是在慢性炎症状态下，相关炎性细胞因子会损伤HPAA，导致肾上腺皮质功能不全，相应激素分泌功能下降，内源性CS分泌不足，而具有强大抗炎功效的CS分泌不足又会加重炎症反应。在RA患者尤其活动期RA患者的血清中，HPAA激素分泌水平、昼夜分泌节律与健康人都存在显著异常。早在1982年已发现疾病活动程度高的RA患者血清CS水平较低，而疾病活动程度低的患者CS水平则接近健康人的CS水平，其HPAA各激素分泌高峰（早晨8:00～9:00）与健康人（早晨8:00）相近。Bossb等研究发现活动期RA患者血浆CS水平已失去了正常的昼夜分泌节律，而在缓解期RA患者则CS水平峰值相位前移，认为可能与炎性细胞因子分泌节律的改变及晨僵的出现有关。Alten等研究也发现，RA患者晨僵、关节功能下降、ESR、C-反应蛋白等病情活动指标与血浆CS水平的降低有明显关系。HPAA节律异常在RA炎症反应中起了重要作用。
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能量代谢、脂肪细胞因子分泌与RA
代谢紊乱在慢性炎症中起到至关重要的作用。正常机体的生理活动过程、慢性炎症疾病的免疫系统活动均消耗大量的能量，产生能量需求。如果能量需求不足，或生物节律的失调引起能量代谢出现紊乱，免疫应答不能控制炎症，就会引起持续的慢性炎症，增加RA的发病风险。这可能与能分泌细胞因子（TNF-α、IL-6）和脂肪细胞因子的脂肪组织大量增加有关。
能释放出大量的免疫和炎症介质的白色脂肪组织在RA疾病发生过程中起重要作用，具有昼夜节律性。许多脂肪细胞因子如脂联素、瘦素、抵抗素和内脂素等也呈现出24h浓度变化。Gomez等研究表明，血清和关节液的内脂素水平与RA疾病严重程度呈正相关。但内脂素与RA发病的相关机制尚不清楚，可能与内脂素促进成纤维滑膜细胞、单核细胞分泌炎性细胞因子与基质金属蛋白酶有关。
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