类风湿关节炎治疗现实受阻，如何助力RA患者找到“小欢喜” ?
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当传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）治疗类风湿关节炎患者遭遇现实瓶颈，生物制剂是否能为我们带来更多样化的选择？
病例简述
患者为52岁女性，7月前无明显诱因下出现左肩疼痛，右腕关节肿痛，右手中指僵硬感，左颞颌关节疼痛，伴口干，外院诊断为“关节炎”，予以抗炎止痛治疗后症状缓解不明显。5月前再次出现右膝关节疼痛，右肩关节疼痛，关节活动受限，诊断为“类风湿关节炎、骨质疏松症”，予以甲氨蝶呤、羟氯喹及其他辅助药物治疗，疼痛略缓解，但仍有关节肿胀，活动受限等症状。
入院查体：生命体征平稳。左肩压痛，右腕关节肿胀压痛，右腕强直，右膝活动时有骨擦感，双“4”字试验（+）。
辅助检查： 红细胞沉降率（ESR）：92mm/h；肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶（AST） 51U/L，谷氨酸氨基转移酶（ALT）正常，白蛋白 34.1g/L。
入院诊断：1、类风湿关节炎；2、骨关节炎；3、骨质疏松
入院后予以csDMARDs联合辅助药物治疗：甲氨蝶呤 12.5mg每周1次；羟氯喹片0.2g每日2次，均于3天后停用。
停用原因：服药后白细胞减少。
2018年5月12日起患者开始使用IL-6通路抑制剂静脉注射治疗。
2018年5月14日辅助检查示：C反应蛋白（CRP）＜3.13mg/L；类风湿因子（RF）阴性；ESR：46mm/h；中性粒细胞 1.77g/L，红细胞（RBC） 2.91T/L，血红蛋白（Hb） 90g/L。
患者继续每月静脉注射IL-6通道抑制剂一次，四个月后，改为每两月注射一次，持续至今。
42018年7月复查：CRP、ESR均正常，关节肿胀、疼痛消失。
52019年4月复查：抗角蛋白抗体（AKA）阴性、RF（-），抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体＞200RU/ml ；ESR 16mm/h；CRP＜3.02mg/L；ALT/AST/白蛋白均正常；中性粒细胞 2.26g/L，RBC 3.67T/L，Hb 121g/L。
“一线”≠“一刀切”
部分患者csDMARDs耐受欠佳
类风湿关节炎（RA）治疗的总原则是达标治疗。csDMARDs是RA治疗的基石，亦是国内外指南共同认可的一线药物[1]。《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》[2]（以下简称“指南”）推荐RA患者一经确诊，应尽早开始csDMARDs治疗。其中甲氨蝶呤(MTX)为RA治疗的锚定药物。存在MTX禁忌时，考虑单用来氟米特或柳氮磺吡啶。一般情况下，2/3的RA患者单用MTX或与其他csDMARDs联用即可达到治疗目标。当单一csDMARDs治疗未达标时，指南建议联合另一种或两种csDMARDs进行治疗，或联合一种生物制剂DMARDs/靶向合成DMARDs（tsDMARDs）进行治疗。理想很丰满，现实却很骨感。在真实世界临床实践中，除了应答欠佳，部分RA患者还存在csDMARDs难以耐受、服用依从性差的情况，以csDMARDs为基础的初始治疗难以满足所有的临床需求。一项1,500例RA患者的在线问卷显示，45%的患者承认未告知医生并自行停用MTX[3]。纳入1125例RA患者的REAL研究提示患者csDMARDs停药的原因中不良临床事件占36.1%，疗效（原发/继发失效）占53.7%，不良实验室指标占10.2%。另有数据显示真实世界中3-12.7年治疗时间，有10%-77%使用MTX的患者由于不良临床事件（AEs）停药[4]。2016年EULAR 推荐[1]，临床上对于经csDMARDs治疗未达标的RA患者，可与bDMARDs和靶向合成DMARDs（tsDMARDs）联合使用。而对于无法联合使用csDMARDs的患者，白介素6（IL-6）通路抑制剂与tsDMARDs较其他bDMARDs具有一定优势。真实世界数据也显示大约有1/3的RA患者正在使用生物制剂单药治疗。机制自成一派
蓄势待发去“打怪”
RA发病机制是由多种细胞因子和免疫细胞参与的复杂过程。在细胞因子中，IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）和IL-1对炎症的贡献最为突出，其中由多种细胞产生的IL-6在RA发病中发挥重要作用。
图1 IL-6通路抑制剂的作用机制
IL-6参与调控固有免疫和获得性免疫。一方面，IL-6通路抑制剂阻断IL-6对中性粒细胞、树突状细胞和单核/巨噬细胞等增殖、募集等作用；另一方面，IL-6通路抑制剂影响IL-6对B细胞和T细胞的激活、募集以及效应细胞因子的产生，从而打破RA的恶性炎症循环；且由于IL-6通路抑制剂对B细胞的抑制作用，抗药抗体发生率降低，可一定程度降低类风湿因子[5]。IL-6通路抑制剂通过阻断IL-6信号转导的两种模式――经典膜信号转导和跨越式信号转导，由IL-6、IL-6受体、gp130形成功能性IL-6受体复合物而发挥作用。JAK抑制剂（tsDMARDs）则通过抑制细胞内 JAK 信号通路传导，抑制免疫细胞活化及促炎症细胞因子的释放，从而达到治疗目的。研究发现，在MTX-IRRA患者中，IL-6通路抑制剂单药使用与其联合MTX疗效相当[6]。一项为期3年的双盲研究，旨在评估IL-6通路抑制剂单药与其联合甲氨蝶呤治疗RA 2年以上的疗效和安全性，采用达标治疗方法，自24周开始，若患者DAS28-ESR>3.2，则患者增加csDMARDs(除了MTX)。自52至104周，持续临床缓解的患者中止IL-6通路抑制剂治疗，每4周对患者随访1次，随访长达1年 。
图2 IL-6通路抑制剂单药与其联合MTX相比，2年有效控制疾病活动度DAS28变化相当
结果显示IL-6通路抑制剂与其联合MTX相比，2年有效控制疾病活动度DAS28变化相当。在安全性方面，联合组肝酶升高患者数量高于单药组。该研究提示我们IL-6通路抑制剂在RA的单药治疗中有一定的优越性，不失为RA患者个体化治疗新选择之一[6]。小 结
RA属于终身疾病，早期诊治及治疗方案的选择至关重要。csDMARDs尤其是MTX仍然是RA治疗的锚定药物。对于csDMARDs难以耐受、应答欠佳的患者， b/ts DMARDs单药治疗也是一种有价值的治疗策略。
IL-6通路抑制剂以其独特的作用机制，在RA的单药治疗中展现其一定的优势，为RA患者的个体化治疗提供新的选择。
参考文献：
[1]Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76(6)960-977.
[2]中华医学会风湿病学分会.2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J].中华内科杂志,2018,57(4):242-251.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.04.004.
[3]Ilar A , Alfredsson L , Wiebert P , et al. Occupation and Risk of Developing Rheumatoid Arthritis: Results From a Population-Based Case-Control Study[J]. Arthritis Care & Research, 2017.
[4]Tanja SchjødtJørgensen,et al.Rheumatology2015;54:2156-2165
[5]Hunter C A , Jones S A . IL-6 as a keystone cytokine in health and disease[J]. Nature Immunology, 2015, 16(5):448-457.
[6]Huizinga T W J , Conaghan P G , Martin-Mola E , et al. Clinical and radiographic outcomes at 2 years and the effect of tocilizumab discontinuation following sustained remission in the second and third year of the ACT-RAY study[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2015, 74(1):35-43.
黄安斌 教授
梅春丽 主治医师