干细胞“年轻因子”新发现，为治疗骨关节炎提供新可能

本报北京4月3日电（记者齐芳）中科院生物物理所刘光慧研究组同北京大学汤富酬研究组、中科院动物所曲静研究组合作，首次揭示了YAP-FOXD1通路在人干细胞去衰老（De-senescence）及骨关节炎基因治疗中的作用及分子机制，为延缓人类衰老、防治衰老相关疾病提供了新的潜在靶点。

该研究工作由中科院生物物理所、中科院动物所、中科院干细胞与再生创新研究院、北京大学、首都医科大学宣武医院、复旦大学等机构合作完成，成果4月1日在《公共科学图书馆-生物学》（PLoS Biology）在线发表。

细胞衰老和干细胞耗竭作为机体衰老的重要标志，是导致老年疾病发生发展的重要因素。骨关节炎是一种常见的衰老相关疾病，其发病率随年龄增长而逐渐增加——伴随着衰老，关节内的多种细胞，如软骨细胞、滑膜细胞、间充质干细胞等均发生细胞衰老及功能退化。其中，间充质干细胞的衰老被认为是骨关节炎发病的重要诱因之一。因此，研究干细胞衰老的机制并寻找应对策略，对于骨关节炎的治疗具有重大意义。

刘光慧介绍，Hippo信号通路在发育和细胞命运决定中发挥着重要作用，转录共激活因子YAP是该通路的核心蛋白。研究人员首先利用CRISPR/Cas9基因编辑技术和定向分化技术产生YAP特异性敲除的人胚胎干细胞和间充质干细胞。YAP缺失的人间充质干细胞表现出严重的加速衰老表型，提示YAP在维持人成体干细胞年轻态中发挥着关键作用。进一步的研究发现YAP的新型靶基因FOXD1介导YAP缺失引起的细胞衰老。YAP及其目标转录因子TEAD共同作用于FOXD1基因的启动子区域并激活FOXD1转录。更为重要的是，复制性衰老、生理性衰老以及病理性衰老的人间充质干细胞均伴随着YAP和FOXD1蛋白表达的下调；而过表达YAP或FOXD1均可有效延缓人间充质干细胞的衰老。

小鼠实验进一步证明YAP或FOXD1蛋白的过表达作为骨关节炎基因治疗方案的可行性和有效性——以慢病毒载体为基因导入媒介，研究人员将编码YAP或FOXD1蛋白的慢病毒注射到患有骨关节炎的小鼠的关节腔内，数周的YAP或FOXD1基因治疗均可显著降低关节软骨中衰老细胞的比例，有效抑制关节软骨退化及关节腔炎症，从多个方面显著改善骨关节炎的病理表型。

研究人员认为，该研究结果首次确立了YAP-FOXD1“年轻通路”对于人干细胞去衰老及骨关节炎治疗的关键性作用，研究结果均证明通过基因导入干细胞“年轻化（去衰老）”因子治疗骨关节炎的可行性，为骨关节炎等衰老相关疾病的干预提供全新的解决方案，具有潜在的临床转化价值。