我对复发、难治性痛风做了这样的治疗尝试

文 / 医学界内分泌频道
2018-04-03 16:14
我对复发、难治性痛风做了这样的治疗尝试

复发、难治性痛风,治疗起来很头疼,我就遇到过这样一位患者。

作者丨俞烜华 吴月萍

福建中医药大学附属人民医院风湿科

来源丨医学界风湿免疫频道

痛风是一种因嘌呤代谢异常导致的代谢相关性关节炎,据流行病学研究数据显示,中国目前高尿酸血症患者1.2亿,其中痛风患者1700万,现国内外针对痛风治疗的指南不断更新,治疗药物可满足多数痛风患者,但对于少数复发性、难治性的痛风仍显局限,某些患者或是对传统药物的反应较差,或是因为某些因素限制传统药物的使用。

近几年来,有文献报道生物制剂在难治性痛风中有不错的疗效。以下是笔者使用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗一例复发性、难治性痛风的临床病例。

病例

患者曾某,男,23岁,BMI:37.82Kg/m2,以“反复下肢关节肿痛7年余,加剧6天”入院。

患者7年余前进食海鲜及饮酒后出现足第一跖趾关节、踝关节肿痛,夜间尤甚。3-4天后关节肿痛达高峰,自行服用非甾体类抗炎止痛药(NSAIDs)(具体不详)。后出现恶心、乏力等,查肝酶升高(具体不详),遂停用NSAIDs。当地医院予“秋水仙碱1片,q1h”,直至腹泻,症状可缓解。

此后双侧足第一跖趾关节、踝关节肿痛交替发作,多次查血尿酸波动在“522.7-640.5μmol/L”,不规律服用“秋水仙碱、甲泼尼龙、非布司他”等。2年前自行停用非布司他。1月余前劳累后出现左足第五跖趾关节肿痛,自行服用“秋水仙碱8片”,关节肿痛无缓解。数日后累及左踝关节,于当地医院静滴“甲泼尼龙40mg qd”,关节肿痛稍缓解,左踝关节仍肿痛,皮温高、肤色红,活动受限,后转诊我院。

查血常规:白细胞,12.3×109/L;中性粒细胞,7.6×109/L;血小板,422×109/L/L;超敏C反应蛋白,37.87mg/L。急诊全套:谷草转氨酶,60.7U/L;总胆红素,27.6umol/L;直接胆红素,60.7U/L;胆碱酯酶,12196U/L;谷丙转氨酶,101.6U/L;尿酸,810.1μmoll/L。血脂全套:总胆固醇,5.95mmol/L;低密度脂蛋白,4.14mmol/L。全腹彩超:重度脂肪肝。

予“甲泼尼龙24mg qd口服及碳酸氢钠碱化尿液、保肝降酶等治疗,数日后出现右踝关节肿痛,予曲安奈德右踝关节腔注射,症状稍缓解。后自行服用“秋水仙碱1片qd”,关节肿痛缓慢缓解,甲泼尼龙逐渐减量至4mg qd。

后复查血常规:白细胞,13.9×109/L;中性粒细胞,9.9×109/L;血小板,513×109/L。急诊全套:谷草转氨酶,80.8U/L;谷丙转氨酶,318.5U/L。患者肝酶较前明显升高,考虑“秋水仙碱”所致药物性肝损害,予暂停,继续予“甲泼尼龙4mg qd”预防复发,碳酸氢钠碱化尿液,加用“非布司他20mg qd”抑制尿酸生成。1周后复查肝功能:谷草转氨酶,44U/L;谷丙转氨酶,167.5U/L。

6天前无明显诱因出现右足第一跖趾关节红肿热痛复发,活动受限(图1),予“口服甲泼尼龙24mg qd×3天”,关节肿痛无明显缓解。后予“注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白25mg皮下注射”,次日关节肿痛明显好转。4天后再次使用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白25mg皮下注射,患者关节肿痛完全缓解,随访1周,关节肿痛未发作(图2)。

目前患者服用非布司他20mg qd、碳酸氢钠1.0 tid、甲泼尼龙4mg qd,随访中。

我对复发、难治性痛风做了这样的治疗尝试

图1 注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗前右足第一跖趾关节

我对复发、难治性痛风做了这样的治疗尝试

图2 注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗1周后右足第一跖趾关节

讨论

此患者属于难治性痛风,其难治性不仅仅体现在累及多关节、病程长、合并总胆固醇高[1],还体现在以下几个方面:

依据《2016年中国痛风诊疗指南》中指出,痛风急性期应早期进行抗炎止痛治疗(24小时内),推荐首先使用NSAIDs类缓解症状。依据临床试验显示,NSAIDs类抗炎止痛药导致肝酶升高,患者重度脂肪肝病史,肝功能异常,自诉既往服用NSAIDs类药物后出现恶心、乏力,肝酶升高,故NSAIDs类药物不可用。

依据痛风诊疗指南,若对NSAIDs类有禁忌者,建议单独低剂量使用秋水仙碱。患者重度肥胖,重度脂肪肝基础,肝功能异常,服用“秋水仙碱”后肝酶水平明显升高,停服后肝酶下降,考虑秋水仙碱可引起肝损害,故秋水仙碱亦不宜使用。

2016年指南推荐对急性痛风患者短期单用单用糖皮质激素(30mg/d,连续3天)可起到与NSAIDs类同样有效的镇痛作用,且安全性好,消化道不良反应小于秋水仙碱,适用于不耐受秋水仙碱及NSAIDs类急性发作期痛风患者。

此例患者痛风急性期使用口服、静滴、关节腔注射糖皮质激素等多种给药方式后关节肿痛缓解不明显,同时新发出现右踝关节肿痛,疼痛缓解期使用糖皮质激素预防复发,仍出现右足第一跖趾关节肿胀、剧烈疼痛、活动受限,考虑肥胖导致激素反应性差[2],激素治疗效果有限。

痛风性关节炎是由于单钠尿酸盐沉积在骨质、软骨、滑囊和关节囊中而导致的炎症类反应,属于无菌性炎症。在痛风急性发病过程中,有多种炎症细胞、炎性因子参与其中,如多形核中性粒细胞、单核及巨噬细胞、肥大细胞、肿瘤坏死因子、白细胞介素1等[3]。

炎性细胞分泌或合成炎性因子,这些炎性因子激活中性粒细胞和血管内皮细胞中的一氧化氮合酶、磷酸酯酶A2等,导致炎症发生[4]。Matsukawa、Chapman等也通过临床和动物实验都证实了肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在痛风关节炎症的发展过程中起到重要作用[5-7]。

肿瘤坏死因子是多种炎症因子之一,在炎症的发生发展过程起着重要作用,主要由活化的巨噬细胞,NK细胞及T淋巴细胞产生。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白主要作用于肿瘤坏死因子,可竞争性地与TNF结合,进而抑制TNF与细胞表面的TNF受体结合,抑制TNF的生物学活性,从而起到抗炎、抑制免疫的作用,临床中常用于强直性脊柱炎、类风湿关节炎等。

现临床中有许多生物制剂应用于难治性顽固性痛风的治疗的报道,生物制剂是这类痛风治疗研究的热点。2004年Tausche[8]首次应用依那西普成功治疗1例复发性难治性严重痛风石性痛风关节炎患者;2006年Fiehn C[9]用英夫利昔单抗治疗慢性痛风性关节炎,症状缓解明显;2013年韩依轩[10]应用依那西普治疗一例难治性痛风,随访3月关节肿痛未发作。

此例患者亦属于复发性、难治性痛风,且传统药物疗效欠佳,与患者及家属充分沟通后,予使用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗,取得良好效果,与国内外报道一致[8-10]。

TNF-α拮抗剂对于复发性、难治性痛风有一定的疗效,可作为一种新的治疗选择,值得临床尝试。但目前仅有病例报道,无多中心RCT等研究,需进一步完善。

参考文献:

[1]张雄峰,李正胜,刘正奇,等.难治性痛风性关节炎的临床分析[J].中国骨与关节杂志, 2017(8):611-614.

[2]Lan Y J,Lin’M X,Zhan R.Mechanism of gouty and traditional Chinese medicine treament[J].Chin J,Tradit Chin Med(中医药信息),2001,18(5):19-20.

[3]李鑫浩,赵树森.中医药治疗痛风性关节炎的研究进展[J].黑龙江医学, 2014(11):1235-1236.

[4]周琦,刘树民,董婉茹.“TLR2/4-NF-κB”信号转导通路在痛风性关节炎发病中的作用机制[J].中国药师, 2016, 19(9):1733-1736.

[5]唐春萍,江涛,田伟,等.痛风舒胶囊对痛风模型动物抗炎作用及机制的研究[J].中草药, 2007, 38(8):1225-1228.

[6]Matsukawa A, Yoshimura T, Maeda T, et al. Analysis of the cyto⁃kine network among tumor necrosis factor alpha, interleukin-1beta,interleukin-8, and interleukin-1 receptor antagonist in monosodium urate crystal-induced rabbit arthritis [J]. Lab Invest, 1998, 78(5):559-569.

[7]Chapman PT, Yarwood H, Harrison AA, et al. Endothelial activation in monosodium urate monohydrate crystal-induced inflammation:in vitro and in vivo studies on the roles of tumor necrosis factor alpha and interleukin-1 [J].Arthritis Rheum, 1997, 40(5):955-965.

[8]Fiehn C, Zeier M. Successful treatment of chronic tophaceous gout with infliximab (Remicade)[J]. Rheumatology International, 2006, 26(3):274.

[9]Tausche AK , Richter K, Grässler A, etal . Severe gouty arthritis refractory to anti-inflammatory drugs:treatment with anti-tumour necrosis factor alpha as a new therapeutic option[J] . Ann Rheum Dis , 2004, 63( 10) : 1351-1352.

[10]韩依轩,邱虹,杨文浩,等.肿瘤坏死因子拮抗剂成功治疗难治性痛风一例报告并文献复习[J].天津医药, 2013, 41(2):181-182.