治疗风湿性关节炎新药枸橼酸托法替布(托法替尼),尚杰,Xeljanz

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2016年美国风湿病学会/美国风湿病卫生专业人员协会（ACR/ARHP）年会于11月13～16日在美国华盛顿顺利召开。本次会议国内外与会人数超过16000，到场的有来自100多个国家的临床医生、医疗卫生工作者以及药企合作伙伴，共同探讨和学习风湿免疫性疾病诊断、治疗、预防和合并症等相关的基础和临床研究前沿。

华盛顿时间11月13日上午，ACR/ARHP大会第一场讲题，来自美国的John O’Shea教授就Immunology Update: That’s a Fact, Jak: Targeting Signaling Type Ⅰ/Ⅱ Cytokines in Rheumatic Diseases这一话题作了精彩的汇报。

John O’Shea教授

“小分子靶向JAK激酶抑制剂是一类有别于生物制剂，用于治疗风湿免疫性疾病的新型药物。可能部分医生对JAK抑制剂已有所了解，但是我相信多数医生对JAK抑制剂还很陌生”，John O’Shea教授提到，“2012年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一个JAK激酶抑制剂——托法替布（tofacitinib）用于治疗类风湿关节炎（RA），之后相继有多个JAK激酶抑制剂被研发。目前的临床研究数据显示了JAK激酶抑制剂治疗风湿免疫性疾病具有广阔的前景”。

RA的发生发展过程受多种细胞因子的影响，其中Ⅰ/Ⅱ型细胞因子如IL-2、4、6、7、9、15、21和23等与细胞膜受体结合后通过JAK-STAT信号通路传递炎症信号，激活免疫细胞，进一步产生更多的炎症因子。与作用于细胞外单个致炎因子的大分子生物制剂不同，JAK激酶抑制剂是一类小分子化合物，靶向抑制细胞内JAK激酶的活性，从而直接或间接阻断多个细胞因子的信号传递和产生，达到治疗RA的目的。

JAK-STAT信号通路继托法替布之后，目前在研发中的JAK激酶抑制剂还包括baricitinib、filgotinib和decernotinib。这类小分子靶向JAK激酶抑制剂药物研究的数据结果显示，这类药物治疗RA的临床疗效显著，可明显改善RA患者临床症状、功能及影像学进展。其中baricitinib的一项研究证明JAK激酶抑制剂的疗效优于生物制剂（阿达木单抗）。

新一代JAK激酶抑制剂托法替布相关的临床数据还表明，除了RA，其在强直性脊柱炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎和系统性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病的治疗中都具有良好的研发前景。不良事件发生相关的研究结果显示，托法替布治疗的安全性好，相关的严重感染发生率低于TNF抑制剂治疗的总体情况（2.93/患者年 vs. 4.9/患者年）。

最后，John O’Shea教授还强调，风湿免疫性疾病领域的研究发展日新月异。科学发展不会停止，我们需要正确认识新型靶向小分子JAK激酶抑制剂治疗风湿免疫性疾病所带来的巨大机会，对其未来的深入研究及临床治疗前景保持持续不断地学习和研究。

好消息是在2016年9月份，中国的CFDA已经批准将托法替布纳入新药有限审批名单。 更多国外最先进的药品信息，请关注微信公众号：火炬哥李聪肝友会，与火炬哥李聪（35507296）联系。

调研报告：Xeljanz (枸橼酸托法替布)

Xeljanz(枸橼酸托法替布片)和Xeljanz XR(枸橼酸托法替布缓释片)是一类被称为JAK抑制剂的处方药。该药已在80多个国家被批准使用，于2017年03月10日获CFDA批准上市许可，产品自面世以来，全世界约有9万多名患者使用过该药。

1、药物基本信息简介

【英文商品名】Xeljanz

【英文药品名】Tofacitinib Citrate

【中文药品名】枸橼酸托法替布

【原研厂家名】PFIZER INC

【剂型及规格】片剂；5mg/11mg

【化学结构式】

2012年11月06日，美国食品和药物监督管理局(FDA)批准Xeljanz上市申请，批准规格为5mg，剂型为片剂，该药用于对氨甲喋呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。截至目前，Xeljanz已获全球80多个国家批准上市，于2017年03月10日获CFDA批准上市许可。

2016年02月23日，美国食品和药物监督管理局(FDA)批准Xeljanz XR(缓释制剂)上市申请，批准规格为11mg，剂型为片剂，该药是第一个批准上市每日一次的口服治疗RA药；适应症同Xeljanz，用于对氨甲喋呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。

2、JAK抑制剂作用机理

JAK (Janus Kinase)是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶(PTK)，该蛋白家族族成员有7个同源区(JH1~7)，其中JH1区为激酶区，JH2区为伪激酶区。与其它PTK不同，JAK内无Src同源区2 (SH2)结构，因其既能催化与之相连的细胞因子受体发生酪氨酸磷酸化，又能磷酸化多种含特定SH2区的信号分子从而使其激活。

JAK-STAT信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。

相关研究表明，JAK1、JAK2、TYK2广泛存在于各种组织和细胞中，JAK1与IL-6、IFN等炎症因子的激活密切相关，JAK2可单独介导EPO等细胞因子；JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统，介导IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的信号传导。

相关研究表明，STAT家族有7个成员，从N端到C端共有6个区域，STAT的N末端区可与其他转录因子结合形成二聚体；DNA结合区可与靶基因调控区DNA相结合；SH2区可识别特异性的受体酪氨酸激酶区域，与活性JAK共同促进STAT二聚体的形成；C端为转录活性区，其中的磷酸丝氨酸决定STAT的核转位，调控转录反应。

3、Xeljanz临床研究概况

1、类风湿关节炎(RA)

枸橼酸托法替布是美国FDA十年来首次批准的新一类抗风湿病药物，与其他传统抗风湿病药物相比，它不仅能够缓解症状，而且还能减缓或停止疾病的损害。其临床治疗效果也与生物药如阿达木单抗等相媲美。目前为止临床主要以单抗或者融合蛋白治疗RA为主，其需要注射给药，而托法替尼作为一种口服型药物具有较大的优势。

临床研究结果显示，托法替布对于生物制剂治疗无效的RA患者仍然有满意的临床效果，因此这些研究进一步奠定了其在中重度RA患者中的治疗地位。

2、治疗活动性银屑病关节炎(PsA)

2017年05月，美国FDA受理了Xeljanz及Xeljanz XR的补充新药申请，用于活动性银屑病关节炎(PsA)成人患者的治疗。

该新药补充申请是基于III期临床开发项目OPAL的数据。该项目中包括2个关键性III期临床研究(OPAL Broaden，OPAL Beyond)和一个长期扩展研究(OPAL Balance)，评估了托法替布用于既往接受PsA药物治疗失败的活动性PsA成人患者的疗效和安全性。

3、治疗溃疡性结肠炎(UC)

2017年5月在《新英格兰医学杂志》上，辉瑞公司研发的小分子JAK抑制剂托法替布治疗溃疡性结肠炎(UC)的三项III期临床试验结果研究证明，在中度至重度UC患者中，托法替布的治疗是有效的，而且许多患者的疗效可以持续一年多。

目前临床上，治疗UC的药物较为普遍，其中柳氮磺胺吡啶已有多年的历史，主要用于治疗轻度至中度的UC；中度至重度的UC常用的药物包括糖皮质激素类，但是因风险较大，一般不会作为长期的治疗手段；再者就是单克隆抗体药物，这类药物也存在一些缺陷，例如价格高昂以及给药的方式不够方便等。

4、治疗强直性脊柱炎(AS)

强直性脊柱炎(AS)是一种侵犯脊柱、免疫介导的慢性系统性炎性疾病。II期临床研究已证实托法替尼在活动性AS治疗中的疗效和安全性。

临床试验NCT01786668显示，在接受托法替尼治疗的AS患者中，近30%的患者可实现具有临床意义的脊柱MRI炎症下降；与安慰剂组患者相比，托法替尼组患者的骶髂关节评分和脊柱评分均有改善，并且具有剂量相关性；托法替尼组患者达到骶髂关节或脊柱MCID的比例是安慰剂组的4倍；达到MCID的托法替尼组患者临床应答率更高。

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4、市场销售情况

枸橼酸托法替布近五年市场销售情况：

枸橼酸托法替布自上市以来，全球销售额不断攀升，年增长速度惊人，2016年全球销售额突破9亿美元，年增长率为77%。2017年同时获得了欧洲和中国上市许可，成功扩大了其销售市场，与此同时，FDA还批准了Xeljanz新的适应症，专家预测该品2017年将轻松冲破十亿美元。

5、专利情况

FDA橙皮书Orange Book枸橼酸托法替布专利情况

枸橼酸托法替布国内专利申报情况

6、国内申报情况

由药智网数据库可以看出，国内已有35家企业获得临床批件，从审评审批的状态开始时间看，原料药最早获批临床的是江苏奥赛康药业股份有限公司，制剂产品最早获批的是正大天晴药业集团股份有限公司。

枸橼酸托法替布原料药国内申报情况

枸橼酸托法替布片国内申报情况

由枸橼酸托法替布原料和制剂在国内的申报数量可以看出，该品被众多药企寄予了厚望。枸橼酸托法替布缓释片国内暂无企业申报。

7、同类品种研究进展

针对JAK2抑制剂的研究开发相对较早，Ruxolitinib于2011年11月16日最先获得FDA批准，该药由美国Incyte公司开发的一种选择性JAK1/JAK2抑制剂，是第一个获准的专门治疗骨髓纤维化的药物。该药具有良好的安全性，对非靶器官无毒副作用，对多种血液疾病有良好的治疗作用。

2017年2月，由美国礼来与Incyte开发的Olumiant获欧盟批准，该药是一种每日口服一次的选择性、可逆性JAK1和JAK2抑制剂，用于对一种或多种疾病修饰抗风湿药物缓解不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。

携手抗艾，重在预防

今天是第29个世界艾滋病日。今年宣传活动的主题是“携手抗艾，重在预防”。关于艾滋病，这些预防知识，你应该知道！

●不使用未经检验的血液制品，减少不必要的输血，同时避免在日常学习、生活中沾上伤者血液；

●不去无行医执照或无消毒措施的街头诊所、美容所等场所打针、输液、拔牙、针灸、穿耳、文身、美容或手术等；

●不与他人共用牙刷、牙签、剃须刀等极可能刺破皮肤、黏膜的日常生活用品；

●不吸毒，不涉足色情场所；

●树立正确的性道德、性观念，在与他人交往中自尊、自爱，对自己负责、对他人负责，正确使用安全套，增强自我保护意识，自觉抵制艾滋病；

●如不慎有过不安全的血液、性接触，可及时向各级疾控中心寻求帮助。