儿童哮喘新药！显著减少哮喘发作、改善肺功能!
赛诺菲（Sanofi）近日公布了评估抗炎药Dupixent（中文商品名：达必妥，通用名：度普利尤单抗，dupilumab）治疗有2型炎症证据的不受控中度至重度哮喘儿童患者（6-11岁）关键3期临床试验（LIBERTY ASTHMA VOYAGE）的详细结果。数据显示，Dupixent显著减少了严重哮喘发作，并在2周内快速改善肺功能。此外，Dupixent还显著改善了哮喘的整体症状控制，并减少了呼出气一氧化氮（FeNO），这是在哮喘中起主要作用的2型炎症的气道生物标志物。这些数据已在近日召开的2021年美国胸科学会国际会议（ATS 2021）上公布。
值得一提的是，Dupixent是唯一一种在随机3期试验中可改善6-11岁不受控中重度哮喘儿童肺功能的生物制剂，有潜力成为用于这类患者群体的同类最佳疗法。ATS 21会上的关键数据显示，Dupixent可显著减少儿童哮喘发作，改善肺功能，结果进一步支持了Dupixent良好的安全性。
目前，Dupixent的一份补充生物制品许可（sBLA）正在接受美国FDA的审查：作为一种附加疗法，用于治疗年龄在6-11岁、病情不受控的中度至重度哮喘儿童患者。在美国，Dupixent已被批准用于年龄≥12岁、嗜酸性粒细胞升高或依赖口服皮质类固醇、病情不受控的中度至重度哮喘患者。FDA将在2021年10月21日前作出审查决定。
哮喘是儿童最常见的慢性疾病，在美国，大约有75000名6-11岁的儿童患有这种不受控制的中重度哮喘，世界范围内还有更多的儿童。尽管接受目前的标准护理方案吸入糖皮质激素和支气管扩张剂治疗，这些儿童可能会继续经历严重的症状，如咳嗽，喘息和呼吸困难。他们还可能需要使用多个疗程的系统性皮质类固醇，这会带来重大风险。在儿童中，2型炎症是导致哮喘的最常见病因。患有哮喘并伴有内在2型炎症的儿童，有更大的可能性哮喘控制不佳、更频繁的哮喘发作和症状，干扰日常活动。
该研究的首席研究员、范德比尔特大学医学中心门罗卡雷尔儿童医院儿童哮喘研究中心主任、儿科教授Leonard B. Bacharier表示：“试验结果显示，当添加至标准护理方案中时，Dupixent可显著减少哮喘发作，迅速改善肺功能，改善哮喘控制，这对这些孩子在生命中特别发育时期尤为重要。”
LIBERTY ASTHMA VOYAGE是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，入组了408例病情不受控的中度至重度哮喘儿童患者（6岁至12岁以下），评估了Dupixent（每2周一次皮下注射100mg或200mg，根据体重）添加至标注护理维持疗法（中剂量吸入性皮质类固醇[ICS]联用第2种控制药物，或者：高剂量ICS联用或不联用第2种药物）的疗效和安全性。2个预先指定的有2型炎症证据的人群用于主要分析：（1）基线血液嗜酸性粒细胞（EOS）≥300个细胞/微升的患者（n=259）；（2）基线FeNO≥20ppb或EOS≥150个细胞/微升的患者（n=350）。
该试验的主要终点结果和关键次要终点结果均在2020年10月公布。这些数据表明，在这2个患者组中，在护理标准中添加Dupixent治疗的患者经历了：
——严重哮喘发作率降低：与安慰剂相比，一年内平均减少65%（p<0.0001）和59%（p<0.0001）（Dupixent组每年0.24和0.31事件，安慰剂分别为0.67和0.75事件）；
——肺功能改善：最早在治疗2周时观察到，并持续至第52周。根据预测的一秒用力呼气容积(FEV1）百分比（FEV1pp），在第12周时，与安慰剂相比，Dupixent治疗使肺功能改善5.32和5.21个百分点（p=0.0036和p=0.0009）。FEV1pp是儿科哮喘试验中的一个常见终点，根据年龄、身高和性别等多个因素评估患者肺功能与预测肺功能的变化，以说明儿童在不同发育阶段肺活量的增长。
儿童哮喘发作
ATS会上公布的新数据——在2个主要患者人群中首次在ATS会上呈现的结果显示，Dupixent治疗的患者经历了：
——在第24周哮喘控制有显著改善：这是基于患者报告的疾病症状和影响，采用0-6分制进行测量。平均而言，Dupixent治疗的患者评分较基线检查时提高1.34分和1.33分，安慰剂组为0.88分和1.00分（Dupixent较安慰剂平均得分改善=-0.46和-0.33；分别为p<0.0001和p=0.0001）。在哮喘控制问卷（ACQ-7-IA）方面，Dupixent治疗的患者与基线相比的改善程度是临床意义阈值0.5分的2倍以上。
——FeNO平均水平显著降低，低于2型炎症的阈值（20ppb）。从基线检查到第12周，Dupixent治疗的患者与安慰剂组相比，FeNO水平平均改善了-20.59和-17.84 ppb（均p<0.0001）。
该试验的安全性结果与已知的12岁及以上中重度哮喘患者中Dupixent的安全性基本一致。Dupixent和安慰剂的不良事件总发生率分别为83%和80%。最常见的不良反应包括注射部位反应（Dupixent 18%，安慰剂13%）、病毒性上呼吸道感染（Dupixent 12%，安慰剂10%）和嗜酸性粒细胞增多（Dupixent 6%，安慰剂1%）。
Dupixent靶向2型炎症的关键驱动因素，该药是一种全人源化单克隆抗体，特异性抑制2种关键蛋白IL-4和IL-13的过度激活信号。IL-4/IL-13是2种炎症因子，据认为是过敏性疾病和其他2型炎症疾病中内在炎症的关键驱动因素，包括特应性皮炎、哮喘、嗜酸细胞性食管炎、草过敏、花生过敏等。
Dupixent于2017年3月底上市，目前已获批治疗3种由2型炎症导致的疾病：中度至重度特应性皮炎（≥6岁患者）、中度至重度哮喘（≥12岁患者）、伴鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎（CRSwNP，成人患者）。
在中国，2020年6月，Dupixent（达必妥）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗成人中重度特应性皮炎（AD）。达必妥是全球首个也是唯一获批治疗成人中重度特应性皮炎的靶向生物制剂，填补了国内临床未被满足的需求，能快速、显著、持续地改善特应性皮炎患者的皮损程度和瘙痒症状。得益于药监改革的推动，达必妥提前两年在中国获批，为中国患者提供了全新的治疗选择。
目前，赛诺菲和再生元也正在开展一项广泛的临床项目，评估Dupixent治疗由过敏和其他2型炎症引起的疾病，包括：儿童哮喘（6-11岁，III期）、儿童特应性皮炎（6个月至5岁，II/III期）、嗜酸性食管炎（III期）、慢性阻塞性肺病（III期）、大疱性类天疱疮（III期） 、结节性痒疹（III期）、慢性自发性荨麻疹（III期）、食物和环境过敏（II期）。
