事关全球3亿哮喘患者，受FDA黑框警告的孟鲁司特钠还能吃吗？

针对孟鲁司特钠的“黑框警告”是怎么回事？孟鲁司特钠原研药和一款国产仿制药已经中标带量采购，未来患者用药会受到什么影响？

“未来对于孟鲁司特钠这款药，我在开药的时候会多带一句，问问患者之前有没有神经/精神疾病。”得知美国食品药品监督管理局（FDA）发布针对哮喘和过敏药物孟鲁司特钠的安全警告之后，上海一位呼吸科医师这样说道。

3月4日，美国FDA发布通告，要求在孟鲁司特钠的说明书中增加黑框警告，以强调其可能带来的严重神经/精神事件风险，包括兴奋、抑郁、自杀倾向，并对医生提出限制过敏性鼻炎患者用药的建议。

△美国FDA官网截图

孟鲁司特钠主要用于预防和治疗哮喘。目前全球哮喘患者总数约有3亿，国内患者人数超过5000万。2018年，孟鲁司特钠原研药和仿制药在中国销售总额达到28亿元。前两批带量采购中，国内仿制药安必生和原研药顺尔宁先后中标。

国家药监局官网数据显示，目前国内共有15个孟鲁司特钠批准文号（包括咀嚼片、颗粒等），涉及鲁南贝特、石药集团等近十家企业。其中，杭州民生滨江制药、长春海悦药业、石药集团的孟鲁司特钠产品已经通过一致性评价。

作为一款入围带量采购的常用药，来自FDA的警告对孟鲁司特钠意味着什么？哮喘患者还能放心用它吗？

“有的孩子一年一年地吃”

作为一种慢性气道炎症性疾病，哮喘的主要特征是呼吸困难和气喘反复发作。

《柳叶刀》杂志2019年发表了一份中国哮喘流行病学研究，结果显示，中国20岁及以上人群哮喘患病率为4.2%。根据2015年的人口数据估算，全国约有4570万哮喘患者。

另据统计，中国儿童哮喘患者超过600万。2013年公布的第三次中国城市儿童哮喘调查显示，我国主要城市城区0～14岁儿童哮喘总患病率为3.02％。

治疗哮喘的，主要有两类药物。一类是支气管扩张剂，可松弛和扩张气道；另一类是抗炎药，可抑制引起气道狭窄的炎症。

默沙东新药研究院梁贵柏博士在《新药的故事》一书中记录了哮喘药物的研发历史：从20世纪开始，支气管扩张剂一直是治疗哮喘病的重要手段，到了20世纪60年代，医药学家们发现哮喘的原因不只是单纯的支气管挛缩，而是一系列的炎症反应，至此消炎药被加入到哮喘病的治疗中。随着一种后来被命名为“白三烯”的物质在人体肺部被发现，人类意识到这种物质在哮喘发病过程中起到了重要的作用。于是，各大制药公司有了明确的新药研发方向——生产白三烯受体拮抗剂，以抑制气道炎症，降低气管敏感性，减少病毒诱导的间歇性喘息。

默沙东研发的孟鲁司特钠就是其中之一，1998年获得美国FDA批准上市，用于成年人以及6至14岁儿童。1999年，孟鲁司特钠获准进入中国市场。2000年6月，该药又被美国FDA进一步批准用于1岁以上的婴儿患者。

婴儿患者用药，对安全指数（Safety Index）有很高的要求。所谓安全指数，即最高安全剂量（又称最高无副作用剂量）与最低有效剂量之间的比值。对于原创新药而言，安全指数越高，用药的允许误差就越大，使用的人群就越广。孟鲁司特钠的有效口服剂量是5～10毫克，从临床试验数据来看，其口服剂量从2毫克一直到800毫克都没有发现副作用。

或许正是因为孟鲁司特钠副反应较小，有些儿童长期使用。上海肺科医院呼吸内科副主任医师胡洋观察到，“有些小孩一年一年地吃这种药。”与此同时，孟鲁司特钠作为一种处方药，国内医生开药也比较“松”。“有时候，针对咳嗽患者，如果其他药都治不好的话，医生可能会开一点孟鲁司特钠试试。”胡洋介绍，除了适应证列出的治疗过敏性鼻炎和支气管哮喘，其在毛细支气管炎、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等疾病的应用，也被纳入国内专家共识。

警告升级

2020年3月4日，美国FDA要求在孟鲁司特钠的药品说明书中增加一个黑框警告，用以描述严重的精神健康副作用。在FDA看来，尽管在现有的药品说明书中已经包括了有关精神健康副作用的警告，但是许多卫生保健专业人员、病人及其监护人并不知道这种风险，因此需要发出更强有力的警告。

所谓黑框警告，就是在药品说明书最靠前的位置用黑色加粗的框线，警示人们用药后的风险增加，是美国FDA对上市药物采取的一种最严重的警告形式，其主要依据是FDA对收到的上市后不良事件报告的评估。

根据规定，当有临床证据证实某种药物可能对人体造成严重损害（不需要有明确的因果关系），尤其可能致死时，FDA就应发布黑框警告。不过黑框警告并不意味着一款药品被禁止使用，其最主要的目的是提示潜在安全问题，警示医师开药前正确评估获益及风险。

黑框警告并不罕见。报告显示，2019～2020 年全球销售增长最大的10款药物中，有4款的说明书中有黑框警告。

这也并不是孟鲁司特钠第一次受到警告通报，早在2008年，FDA就对其作了首次通报，指出患者用药后神经/精神副作用事件有所增加。

本次黑框警告是基于2019年9月FDA对孟鲁司特钠不良事件的安全分析结果。该研究源于2017年11月FDA收到的信件，其中指出孟鲁司特钠的神经/精神病学不良事件（NAE）发生率比报道的更为普遍，尤其是在儿童中。

FDA发布的研究结果中显示：未发现孟鲁司特钠与导致患者抑郁、自残和自杀的关联性，但仍然不能排除这种风险。

这项研究涉及82例提交至FDA的与孟鲁司特钠相关的完成性自杀案例。研究发现，患者大多具有神经/精神疾病史，并没有足够的信息来评估孟鲁司特钠和不良事件之间的关系。在34例记录较为完整的病例中，包含有可能导致自杀的额外风险因素，例如使用药物，或存在与自残或行为障碍风险增加相关的并发症。

除了黑框警告，FDA还强调了在适应证范围内用药。在哮喘之外，建议孟鲁司特钠只能用于治疗那些没有得到有效治疗，或不能忍受其他过敏药物的患者的过敏性鼻炎。

有过神经/精神疾病的患者，用药需更谨慎

根据胡洋的临床经验，患者服用孟鲁司特钠之后，产生副反应的情况还是比较少见的。“在我指导用药的患者当中，大部分副反应集中在说明书上提到的嗜睡。特别严重的肌肉神经类和精神类副反应，很少见到。有个别病人出现了一些比较严重的副反应，但不至于致残致死，停药之后也就缓解了。”

胡洋认为，黑框警告恰恰是严谨的表现，对于临床医生而言，“即使黑框警告了，在患者没有其他神经/精神疾病的情况下，孟鲁司特钠仍然会是首选，因为副反应还是没有激素类药物大。激素类药物使用之后，会产生免疫力下降，甚至导致高血压、糖尿病。”

带量采购之后，孟鲁司特钠原研药顺尔宁和仿制药安必生中标，医院里能开的只有这两种。通常医生会搭配阿斯美（复方甲氧那明胶囊）一起开给轻度和中度的哮喘患者。前者起效慢，对因治疗，副反应小；后者起效快，对症治疗，副反应较大（主要是嗜睡）。“两款药合用能够互补，又有协同作用。”

黑框警告带来的一个影响是，未来医生开孟鲁司特钠可能不会像之前那样“松”了。像新冠肺炎一样，哮喘也可以分为疑似病例、临床诊断病例和实验室确诊病例三类。哮喘病人的最后确诊，需要经过呼出气一氧化氮检测、肺功能检测和哮喘激发实验三个检测步骤。胡洋介绍，“一般我们都会建议疑似患者去做检查确诊，但有些患者可能觉得时间上来不及，我们就先给开了药，而以后可能会更严谨一些。”

医生给出的用药建议是，如果本身长期用药没有什么副反应，可以继续服用。但如果是首次服用，在很短的时间内出现相关反应，就要尽量少吃。以及，对于曾经有过神经/精神疾病的患者，需要尽量在首次用药时避免使用孟鲁司特钠。

吴晔婷|撰稿

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