nature子刊“肠-肺轴”重磅综述：肺部菌群与呼吸系统疾病

近日，nature子刊《自然-免疫学》刊登一则关于“肠-肺轴”的综述。

一支来自澳大利亚蒙纳士大学的研究团队，回顾了肺和肠道微生物群在呼吸健康和疾病中的作用，以及“肠-肺轴”之间的几种主要通讯途径。

这篇综述为了解肠道微生物群如何影响呼吸免疫和肺健康提供了机制上的见解，也是很好的学习和研究材料。

研究名称：The influence of the microbiome on respiratory health

期刊：Nature Immunology

发表时间：2019年9月9日

IF：23.53

DOI:10.1038/s41590-019-0451-9

健康人的肺中存在微生物群，但含量很低

科学界曾经认为，肺部不存在微生物。即使在肺部检测到了细菌DNA，人们也通常将其解释为技术污染。

然而，细菌培养条件和二代测序技术的发展，以及来自世界各地实验室的独立验证，已经推翻了“肺部无菌”的陈旧观点。

诸多由微生物群支撑的假说，也逐渐被用来解释某些呼吸系统疾病的机制和诱因。

大量研究表明，健康人的肺中含有微生物群，目前已鉴定出肺部的主要6种菌属为：

不过，健康肺中的微生物量很低，每克组织中仅含有10^3-10^5个细菌——相较之下，大肠的细菌密度为10^11-10^12个/克。

研究人员认为，这是因为健康状态下的肺部，存在着一种微生物“迁入迁出”的稳态平衡：

• 气道微生物群的来源是：上呼吸道微生物群通过“微呼吸”迁入肺部，这种迁入主要在人们睡眠期间进行；

• 与此同时，宿主防御机制对微生物进行清除：比如肺泡巨噬细胞清除与粘液纤毛转运。

健康（左）与疾病（右）环境下的肺微生物群

当人们患上呼吸系统疾病，气道菌群的平衡也被打破

然而，在病变肺中，细菌的增殖似乎超过了呼吸道清除微生物的能力。

当人们肺部的纤毛出现功能失调、粘液分泌增加、细菌迁移增强（如胃食管反流），都会导致微生物密度增加。

除了微生物负荷的变化，不同的呼吸道疾病也存在各异的优势菌属，比如：

• 囊性纤维化（CF）：铜绿假单胞菌P. aeruginosa, 绿脓杆菌S. auerus 和伯克霍尔德菌Burkholderia spp.；

• 低TH2型哮喘：莫拉菌属Moraxella、嗜血杆菌Haemophilus和奈瑟菌Neisseria；

• 嗜酸细胞性哮喘：链球菌Streptococcus、T. whipplei、放线菌科Actinomycetaceae和肠杆菌科Enterobacteriaceae；

• 特发性肺纤维化：嗜血杆菌Haemophilus、韦荣球菌Veillonella、链球菌Streptococcus和奈瑟菌Neisseria。

需要注意的是，“肠-肺轴”是双向的。许多胃肠道疾病在呼吸道都有表现，呼吸道感染也伴有肠道症状。比如，高达50%的IBD患者（已知肠道微生物群的组成发生变化）存在肺功能下降的情况；流感病毒感染的患者，也往往存在胃肠道症状。

“肠-肺轴”之间的主要通讯途径

• 可溶性微生物组分和代谢物的循环运输

1）脂多糖（LPS）

既往的研究证实，将LPS通过直肠注射到抗生素给药的小鼠体内，可恢复它们对感染流感病毒的肺部产生免疫反应的能力。

在哮喘中也有类似的观察。例如，研究观察到，LPS失活小鼠在尘螨中产生TH2反应的能力降低，这表明具备生物活性的LPS对哮喘的预防作用。

不过，当研究人员给耗尽微生物群的小鼠经肠内注射LPS时，这种预防作用就消失了。这些实验突出了肠道微生物源LPS对过敏原肺反应的影响。

2）短链脂肪酸（SCFAs）

SCFAs来源于肠道微生物群对膳食纤维的代谢，包括丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐，由盲肠和结肠中的微生物群产生。它们被释放到肠腔后，在肠道形成局部免疫反应，为结肠细胞供能（特别是丁酸）。

紧接着，未被胃肠道使用的SCFAs进入门静脉，被输送到肝脏进行代谢。不被代谢的SCFAs，则进入外周循环和骨髓，影响免疫细胞发育。

这方面的例子是：给小鼠口服丙酸盐，可通过削弱DCs（树突状细胞）来提升TH2细胞的能力，从而保护小鼠免于过敏性气道炎症。

肠-肺轴内的主要通讯途径

骨髓来源的细胞在远端身体部位（如肺部）参与形成免疫反应（3）

3）脱氨基酪氨酸（DAT）

除SCFAs外，另一种影响肺反应的微生物代谢物是“脱氨基酪氨酸”（DAT），它可通过增强I型干扰素反应保护小鼠免受流感病毒感染。

已知具有免疫调节特性的其他肠道微生物代谢物包括吲哚衍生物（膳食色氨酸代谢产物）、烟酸、多胺（来自L-精氨酸代谢产物）、尿石蛋白A70、丙酮酸和乳酸，所有这些在肠内稳态中都具有重要作用。但这些肠道微生物代谢物是否会影响呼吸健康，还有待确定。

• 免疫细胞的直接迁移

“肠-肺轴”的通讯机制，也可能涉及免疫细胞通过循环从肠到呼吸道的直接迁移，比如ILC2s, ILC3s 和TH17细胞。

一项将两只小鼠的循环系统互相连接的研究，就报告了这样一个例子。研究人员通过给其中一只小鼠腹腔注射细胞因子IL-25，这只小鼠被激活的炎症性2型天然淋巴细胞（group 2 innate lymphoidcells, ILC2s），可同时植入两只小鼠的肺，且这种现象可能依赖于微生物群。

知几未来也曾报道，2018年，Science杂志以《肺炎起源于肠道》为标题，刊登了一则Mjösberg等人发表的一项重要的、肠道免疫细胞迁移到肺部、参与肺部免疫反应的研究，首次证实ILC2s会从肠道转移到肺部，参与肺部炎症。