关于“药”，你了解多少？
是药三分毒，安全与有效是新药研发贯穿始终、相互依存的两个对立面。
现在每一个药物的说明书上除了适应证与用药剂量之外，一定会有好几条有关副作用的警告，严重的还会有“黑框警告”。就拿最最常见的阿司匹林来说吧，在市场上这么多年了，大概没有人还会认为服用阿司匹林有什么不安全的，但它的说明书上清清楚楚地写着：服用此药有可能导致胃肠道出血。最近的一项来自意大利的跟踪研究数据显示，在18.6万长期服用低剂量阿司匹林的人群里，胃肠道出血的有2300个病例（占1.2%），脑出血的有1300个病例（占0.7%）。
安全指数：在药效与毒副作用之间
从辩证法的角度讲，能把人治好的东西也一定能把人治坏，就看你怎么治，治到什么程度。
20世纪70年代中美关系破冰，时任美国国家安全事务助理的基辛格博士在巴基斯坦访问期间对外称病住院三天，其实却在秘密访问中国。消息公布之后，有传闻说基辛格当时真的病了，在北京期间听从周恩来总理的建议到协和医院接受了针灸治疗，结果针到病除，由此引发了全球范围的“针灸热”。当时针灸被说得神乎其神，很重要的一条理由是，它号称绝对没有副作用。其实，这种说法既不符合辩证法，也有悖于中国传统文化。当年金庸和梁羽生的武侠小说还没有流入内地，要不然以针刺穴而置人于死地的武林高手和民间故事应该是信手拈来的。针灸治病的机理目前还不清楚，但相信它有（不只是心理）作用的人必须承认，针灸一定要通过改变人体内的某个生物过程才会有疗效。这个生物过程既然能改变人体的状态，从病态变回到正常态，那么它一定也有可能反过来，把一个人从正常态变为病态。
药物治疗是用化学物质（包括各种无机盐、有机小分子和生物大分子等）来改变人体内某个特定的生物过程。在任何一个时刻，人体内都有成千上万个化学反应在同时进行着，这是维系生命所必需的。所谓“正常态”就是由这些化学反应而决定的生物过程在一定范围内的波动。从表征上讲，心跳不能太快也不能太慢，血压不能太高也不能太低，等等；表现在分子水平上，就是功能性蛋白质（包括受体、酶、离子通道、转运蛋白等）的表达不能太多也不能太少，各种代谢和循环不能太快也不能太慢。一旦超出了这个正常范围，就会出现“病变”，人体也就进入了“病态”。
造成人体病变的原因有很多，比如2型糖尿病，是因为人体内的葡萄糖代谢发生了紊乱，使得血糖持续升高，从而引起一系列严重的并发症。通过服用西格列汀等新型糖尿病药物，可以改变糖尿病患者的葡萄糖代谢，把血糖降下来，将其控制在正常范围内。但是，如果哪一个药物把血糖降得太多了，就有可能给病人带来生命危险。所以制药界还有一句行话，“剂量造成毒药”（Dose makes poison），什么东西吃多了，都有可能给身体带来不良后果，药吃过量了，当然就更是如此了。
怎么吃药才算安全呢？制药界定义了一个非常重要的参数——安全指数（Safety index），有时也称“治疗指数”（Therapeutic index），或者“安全窗口”（Safety window），它是最高安全剂量（又称最高无副作用剂量）与最低有效剂量之间的比值。举例来说，如果一个临床试验药物的最低有效剂量是每千克体重2毫克，而在临床试验中没有观察到副作用的最高剂量是每千克体重40毫克，那么这个试验药物的安全指数就是40/2=20（一般用“20X”表示20倍的意思）。安全指数是根据临床试验的数据计算出来的，是参与临床试验人群的统计数值。对于不同的副作用，安全指数一般来说是不一样的，比如引起轻微头疼的指数是10X，而引起血压升高的指数则可能是50X。对于不同的人种、不同的性别以及不同的年龄组，同一种药物的安全指数也有可能是不一样的。落实到个体病人，每种药物的安全指数还会有上下波动，但是绝大多数都应该在统计误差的范围之内。在原创新药的研发过程中，安全指数是一个很重要的标志杆。安全指数越高的药，用药的允许误差就越大，适用的人群就越广。一种新药若能被国家监管部门批准用于婴幼儿，它的安全指数一定是很高的，默沙东的原创新药顺尔宁（SingulairTM，药名孟鲁司特［Montelukast sodium］）就是少数几类被批准用于治疗婴幼儿哮喘病和过敏症的药物。
哮喘病：在成年人与婴幼儿之间
哮喘病（简称哮喘）是一种很常见的慢性病，也是少年儿童中最多发的慢性病。
哮喘（Asthma）的英文词源于古希腊文，意指“急促的呼吸”，最早出现在公元前450年希波克拉底的描述中。几百年后，古希腊医学家盖伦撰文，第一次提到了哮喘是因部分或整个支气管阻碍所造成的。根据世界卫生组织2017年8月在其官方网站上更新的数据，目前全球哮喘病患者大约有2.35亿，与哮喘相关的死亡有80％发生在中低收入的发展中国家。美国疾病预防与控制中心官方网站2010年的统计数据显示，美国成年哮喘病患者人数接近2000万，平均每12人中有1人患病；儿童哮喘病患者人数约700万，平均每11名儿童中有1人患病。年龄组18岁以下的发病率（9.6%）明显高于年龄组18岁以上的发病率（7.7%），而发病率最高的年龄组是5～17岁，接近11%。中国哮喘联盟发布的一份报告显示，我国哮喘病患者多达3000万，发病率高达1.24％，而在众多的哮喘病患者中，儿童就占600万，发病率为1.97％，这意味着每100名儿童中就有2名哮喘患者。由于统计数据不全，加上一些偏远地区的医疗条件较差，应当还有相当多的哮喘病患者尚未被确诊，所以实际患病人数估计远远超出4000万，其中约有700万儿童饱受哮喘困扰。在环境污染严重的今天，哮喘的发病率还会不断上升。
哮喘病是影响人们身心健康的重要疾病，如果治疗不及时，不规范，哮喘的急性发作甚至可能致命。我们这一代人都非常熟悉和喜爱的一代歌后邓丽君女士就是因为哮喘突发，抢救不及时而离世的。2002-2007年，美国每年用于治疗哮喘病的费用平均高达560亿美元，经济损失巨大。哮喘病多发于学龄儿童中，全美国的中小学生因为发哮喘而不能上学的天数每年累计大约有1500万天。
哮喘病是一种支气管慢性炎症性疾病，这种慢性炎症导致孩子的气管过分敏感，当受到各种因素的刺激时，过分敏感的气管发生反应，就会出现哮喘症状。发病内因包括儿童本身特应性体质、遗传特性等；外因则包括空气污染、食物过敏、营养不均、宠物过敏等。其中环境污染的关联最为突出。PM2.5被认为会导致咳嗽、呼吸困难、肺部功能降低、加重哮喘等疾病。这些细小颗粒通过呼吸道，部分没有被过滤掉的就沉积在人体里，从而危害健康。另外，季节变换时，尤其是春季，也是儿童哮喘的高发期，会出现反复发作性喘息、胸闷、咳嗽乃至呼吸困难。患儿不能参加正常的学习和课外活动，给家庭带来了较大的身心负担。
从20世纪开始，支气管扩张剂一直是治疗哮喘病的重要手段，主要有抗胆碱类药物（Anticholinergic agent），如溴化异丙阿托品（Ipratropium bromide）和β2肾上腺素受体激动剂（β2 adrenergic receptor agonist），沙丁胺醇（Albuterol）和特布他林（Terbutaline）等药物。直到20世纪60年代，医药学家们才发现哮喘不只是单纯的支气管挛缩，而是一系列的炎症反应，因此才将消炎药加入哮喘病的治疗中。目前，以顺尔宁（孟鲁司特）为代表的白三烯受体拮抗剂可以抑制气道炎症，降低气管敏感性，减少病毒诱导的间歇性喘息，尤其适用于治疗同时患有过敏性鼻炎的哮喘。
顺尔宁：在大胆创新与谨慎验证之间
20世纪30年代，两位澳大利亚生理学家从豚鼠的肺部发现了一类“慢反应物质”（Slow reacting substance，简称SRS），到了70年代，类似的“慢反应物质”在人的肺部也被发现了，而且有迹象表明，这些“慢反应物质”很可能在哮喘的发病过程中起着很重要的作用。尽管来源很有限，稳定性也不好，但很多制药公司还是开始了对“慢反应物质”的研究，默沙东也不例外。
直到70年代末期，这些“慢反应物质”的结构才被逐一确定下来，并被统一命名为“白三烯”（Leukotriene，简称LT）类化合物，随后完成的人工全合成又解决了来源短缺的问题，使得白三烯的研究进一步深化，而白三烯受体拮抗剂有可能用于哮喘病治疗这一大胆的假设也为更多的医药研究人员所接受。要知道，当时白三烯的受体还没有被发现，直到90年代末期，默沙东的第一个白三烯受体拮抗剂药物顺尔宁上市后，白三烯的受体才首次被提取出来。
在没有纯化的白三烯受体的情况下，所有实验都只能在细胞或组织里进行，通量低，稳定性也差。面对这样的挑战，位于加拿大魁北克省蒙特利尔市郊的默沙东实验室福斯特研究所（Merck Frosst）的科研团队在20世纪80年代中期，就将第一代的两个白三烯受体拮抗剂候选药物先后推上了临床试验，一个做口服药，另一个做喷雾吸入制剂，但结果差不多，都不尽如人意。这两个化合物虽然都有一点点统计意义上的药效，但远远没有达到临床应用的标准。面对挫折，默沙东蒙特利尔的研究团队决定寻找活性更高的白三烯受体拮抗剂，以期达到显著的临床效果。
1989年，默沙东实验室的第二代白三烯受体拮抗剂候选药物进入了临床试验。因为活性和口服生物利用度的大大提高，在为期6周的药效试验中，哮喘病患者的肺活量有所提高，肾上腺素受体激动剂的使用减少，喘息、胸闷乃至呼吸困难等典型哮喘病症状都有了明显改善，实现了临床的概念证明（Clinical proof of concept，简称Clinical POC）。预期的药效达到了，但副作用也随之而来。在高剂量的大鼠安评试验中，这个候选药物引起了意想不到的肝肿大，没有了足够的安全指数，临床试验也只好立刻下马了。
进一步的毒理研究发现，大鼠的肝肿大是由于肝脏过氧物酶体（Peroxisome）的增殖引起的。有没有可能找到既有明显药效，又不会引起肝肿大的白三烯受体拮抗剂呢？带着这个疑问，默沙东实验室的科研人员重新回到实验室，继续埋头苦干，在安全与有效的夹缝里，寻找新一代的白三烯受体拮抗剂。功夫不负有心人，1991年默沙东实验室的第三代第四个白三烯受体拮抗剂候选药物进入了临床试验。数据显示，口服剂量从2毫克一直到800毫克都没有发现副作用，而有效的口服剂量只要5～10毫克左右，安全指数之高可见一斑。在随即展开的儿科临床研究中，这个候选药物的咀嚼剂型在婴幼儿患者中也同样显示了良好的疗效和安全性，而且不影响婴幼儿的生长速率。
临床研究的好消息接二连三地传到了默沙东福斯特研究所，为白三烯受体拮抗剂的研发一起辛勤工作了18年的科研团队又一次聚到了小会议室里。他们再一次绞尽脑汁，为这个即将诞生的抗哮喘新药命名。热议之后，大家一致同意，把这个未来的新药叫作“孟鲁司特”（Montelukast），以纪念它的诞生地——蒙特利尔（Montreal）。1998年2月，顺尔宁（孟鲁司特）上市，被批准用于成年人以及6～14岁儿童。2000年6月，顺尔宁又被FDA进一步批准用于1岁以上的婴儿患者。
等效性：在原创药与仿制药之间
2012年8月3日，默沙东原创的用于治疗哮喘与过敏的品牌药孟鲁司特的化合物发明专利在美国到期了。就在同一天，FDA批准了第一个孟鲁司特的非专利仿制药（Generic drug）。从原来的独家生产，进入了多家竞争的新阶段。竞争无疑会给消费者带来益处，但是大家自然而然地会问：仿制药与原创药之间到底有什么区别？
仿制药与原创药里的有效成分在分子的水平上是完全一样的，也就是说，有效成分是同样的化学分子。但是，尽管仿制药里含有相同等量的有效成分，而且纯度检验也达到要求，但还是有可能在疗效和副作用上与原创药有所不同。如何把一个化学分子做成药剂还是颇有讲究的。
一般来说，原创药物的第一个也是最重要的专利是化合物发明专利，做仿制药这个专利是绕不过去的，所以必须等到这个专利有效期届满。但是所有的原创药物除了化合物发明专利之外，一定还会有工艺流程的专利、晶型的专利、制剂的专利等，而且它们的有效期都会在化合物发明专利之后，比如孟鲁司特的口服液制剂（Oral granuales sprinkle formulation）的发明专利要到2022年才到期。
这些“二线专利”虽然给仿制药的生产设置了壁垒，但它们的保护是有限的，通俗地讲，就是可以“绕过去”的。首先，仿制药的生产厂家会建立自己的工艺流程。由于工艺流程的不同，生产出来的有效成分尽管在纯度上达到了要求，但是在杂质分布等其他指标上很难做到与原创药完全一样，如果引进了新的主要杂质，就必须做鉴定和安评。工艺通过了，还要挑选专利保护之外的晶型。不同的晶型在体内溶解和吸收的速率是很不一样的，如果你不信，就拿点绵白糖和冰糖放在水里试试，虽然都是糖，但溶解的速率相差很大。原创药的专利晶型在溶解性、稳定性和生产成本等各个方面肯定都有优势。仿制药的生产厂家没有别的办法，只能在其他的晶型里挑选，然后通过制剂的研究，争取达到“生物等效”。
所谓生物等效性，就是仿制药与原创药的临床药代动力学比较数据。为了保证仿制药与原创药有同等的药效和安全性，仿制药的生产厂商必须在报批时向药监局提供“生物等效性”（Bio-equivalency，简称BE）的临床数据。BE这个术语近两年在国内医药界变得非常流行。只有在仿制药的药代动力学指标进入了原创药的误差范围之内，才能宣称该仿制药与原创药具有“生物等效性”，药监局才会批准上市。这是一个相对小规模的临床试验，所以研发仿制药的成本远远低于原创药，药品的价格也就会远远低于原创药。大量低价仿制药的上市可以让更多的患者获得及时的治疗，同时也在很大程度上减轻了医保环节的经济负担。
因为生物等效性的临床试验是短期的，而原创药在化合物发明专利到期之时，已经积累了大量长期临床使用的数据，医药人员对其药性、剂量、适用人群、可能发生的副作用等重要参数都有很好的了解，所以用起来更放心一些，尽管在价格上要贵一些。不光医药人员如此，广大患者在经济条件允许的情况下也有这个倾向，所以，拜尔生产的阿司匹林到现在仍旧是药房里最受欢迎的。
固定剂型：在体重与剂量之间
目前，顺尔宁的剂量有10毫克和5毫克的片剂，适用于成年人；有4毫克的片剂，适用于儿童；还有婴儿用悬浮液，出生6周以上的婴儿就可以用了。
所有新药在临床前的动物研究期间，其用量都是按照实验动物体重严格计算的，无一例外。药代动力学研究（药物进入体内后都去哪了？）必须按体重计算用量，药效学（药物进入体内后都干了啥？）也必须按体重计算用量。这样做有利于建立剂量的相关性，消除因为体重不同而带来的不确定性，也有利于不同种类的实验动物之间的外推和换算。但是，一旦进入临床研究，按照体重计算剂量的可操作性就没有了，药房是不可能给前来配药的患者先称一下体重，然后计算出相应的剂量，当场配制药物的，所以只能是一个或几个预先设计好的固定剂量。
在临床研究的前期，因为健康的志愿者或患者人数相对较少，挑选可以比较严格，特别瘦小，或是特别肥胖的人可以不入选，所以用平均值（一般男性按60千克，女性按50千克）计算也不会有大的出入。在做人体的药代动力学研究时，还会有意识地包括不同体重的受试者，获得药物与体重的相关性，以便在临床研究的后期确定不同年龄组的不同剂量。
就拿顺尔宁来说，成人的用药剂量确定在5毫克和10毫克两个固定剂量，但是根据药代动力学的数据，5毫克用于儿童保险系数不够大，因为儿童的体重差别是很大的，为此，默沙东专门开发了4毫克的片剂。你也许会问：5毫克与4毫克只差1毫克，真的有这么大的差别吗？
如果说是100毫克与99毫克，那倒真是没多大差别，因为相对误差才1%。但是5毫克与4毫克就不一样了，相对误差已经达到了25%。一个1岁的哮喘患儿，本来身体发育就受到了影响，体重偏低，再多吃25%的药物，结果就不好说了。
开发5毫克与4毫克两种片剂也把默沙东的化学工艺和制剂研究水平推到了极致。试想一下，生产100万片4毫克的顺尔宁药片，必须把每一片有效成分的误差范围控制在3.6～4.4毫克之内（±10%），需要多高的工艺精度？中国目前的化学工艺研究进步很快，相信在不久的将来也能够以可持续的“绿色化学工艺”生产出剂量精准、生物等效的优质仿制药。
由于像顺尔宁这样全年龄组的抗哮喘新药的使用，当今的治疗手段可使接近80%的哮喘患者的病症得到非常有效的控制，使他们的日常生活和工作不受影响。国际卫生组织把每年5月份的第一个周二定为世界哮喘日，旨在提醒公众对疾病的认识，提高对哮喘的防治水平。
选自《新药的故事》
图源 网络