共生微生物是导致哮喘的罪魁祸首吗？

哮喘是肺部的一种慢性炎症性疾病，在这里呼吸道变得阻塞，患者难以呼吸。哮喘已经成为当今世界上最为普遍的疾病之一，全球约有3亿人受到哮喘的困扰，我国哮喘患者约3000万，且在持续增长，哮喘已成为我国第二大呼吸道疾病，死亡率全球最高。近年我国哮喘发病率也呈现出低龄化趋势。那么，是什么导致了哮喘呢？

哮喘在西方社会中的发病率更高，这表明生活方式起着重要作用。由于哮喘通常在儿童时期发生，许多研究试图寻找那些在学龄时患有或没有哮喘的婴儿身上所发生的事情。

免疫系统

哮喘患者中的一个共同发现是，他们在生命早年都经历过严重的呼吸道病毒感染或“病毒性细支气管炎”。其它研究表明，呼吸道病毒会在那些已经患有哮喘的人群中引发哮喘加剧或“发作”。因此，在已经易感的个体中，呼吸道病毒感染会导致哮喘的发作、进展和恶化。

我们的免疫系统有许多对抗病毒的机制，其中之一是产生称为干扰素的蛋白质，因为它们干扰病毒复制。一些研究发现，哮喘患者的细胞产生的干扰素水平较低，表明这可能使某些人更容易受到呼吸道病毒的感染，然后发生哮喘。

并非所有的哮喘都是相同的，这一点也很重要。我们现在知道这种疾病有不同的亚型，这可能有不同的原因。

影响大约50%的哮喘患者的主要亚型被称为“嗜酸性粒细胞性哮喘”。过去的研究已经发现，嗜酸性粒细胞性哮喘患者中大量发现的蛋白质。

一些涉及中和或吸收这些蛋白质的抗体的新疗法现在正进入市场。其中一些已经上市，包括一种叫做“抗白细胞介素-5抗体”（anti-interleukin-5）的药物。

重要的是，有些新药对严重哮喘患者有效；而一些通过降低呼吸道炎症的常规治疗方法，比如类固醇，对严重哮喘的控制很差。

我们的唾液、呼气和血液中含有的生物标志物，比如白细胞介素-5和呼出的一氧化氮，可以告诉医生哪种药物对我们最有效。但这仍然存在一些不足，我们希望将来能找到更好的生物标志物。

我们对那些不太常见的哮喘形式了解不多，但在这一领域也正取得进展。例如，2017年，一项发表在《柳叶刀》上的里程碑式的研究报告称，抗生素阿奇霉素作为一种辅助治疗降低了嗜酸性粒细胞性哮喘患者和非嗜酸性粒细胞性哮喘患者的病情加重。

阿奇霉素的有益作用不仅仅与其抗生素活性有关，这些研究结果也突出了微生物群的重要性，包括存在于我们的皮肤、肺部和肠道中的微生物。

微生物群

哮喘发作的大多数已知风险因素，例如，不良饮食（低纤维/高糖）、城市生活、较小的家庭规模、剖腹产、配方奶喂养和更多的抗生素使用，都会影响我们的微生物群的多样性。

在20世纪80年代后期，人们发现了一个现象，即大家庭中年幼的兄弟姐妹患过敏症的风险较低，这可能是因为他们有机会接触到更多的细菌。这就是所谓的“卫生假说”，即在儿童早期的感染越少，则日后发展出过敏性疾病的机会愈大。

现在人们认为，因为微生物群在早期生活中的聚集和成熟，卫生假说更像是一种“微生物群假说”。

研究人员对婴儿粪便样本中的肠道微生物进行了测序分析，结果令人惊讶。在日后具有较高哮喘风险的婴儿在三个月大时缺少四种类型的细菌，而这些细菌都存在于日后具有较低哮喘风险的婴儿的粪便样本中。然而到一岁时，这种差异基本消失。所有这些研究结果都表明，在生命的关键时期肠道微生物的变化会对免疫造成长期的影响，进而导致哮喘甚至其它疾病的发生。此外，研究还发现差异不仅仅局限于在粪便中发现的细菌类型，也包括它们所产生的一些代谢产物。有趣的是，这些差异的代谢产物仅有一个是在肠道中产生，也就是乙酸，而许多其它细菌产物均在婴儿的尿液中检测到，表明细菌的代谢产物进入了我们的身体各处。

研究人员仍在试图找出这四种细菌如何导致哮喘，研究人员将这四种细菌命名为FLVR，一项研究表明FLVR直接参与调节哮喘的发生，而不仅仅只是表现出相关性。研究人员给第一组无菌小鼠移植没有FLVR细菌的婴儿粪便，而第二组无菌小鼠则移植相同的婴儿粪便并补充FLVR细菌。结果发现，当小鼠成年时，移植了FLVR细菌的小鼠有更少的肺部炎症和哮喘的其它标记物。

由于哮喘的发病率在过去50年中增长如此之快，这意味着并不是我们的基因构成本身的作用。

微生物群的组成可以在几天内快速变化，他们所携带的基因是我们自身基因组的150倍，并且受到母亲微生物群的严重影响，特别是在生命早年。现在，西方生活方式的选择以及它们如何影响微生物的基因组已经成为人们关注的焦点。

我们现在需要了解的是，微生物群是如何影响我们的免疫系统从而对呼吸道病毒感染和晚期哮喘提供保护或增加易感性的。

大量在动物模型中进行的研究表明，饮食会影响肠道菌群的组成，进而影响肠道健康，也会影响所有其它器官和组织。

肠道菌群的代谢产物可以影响我们的免疫系统以及非免疫细胞的发育和成熟，从而在呼吸道病毒等感染时来影响我们的免疫力。

一项研究发现，用抗生素处理小鼠会降低其对流感病毒感染产生干扰素蛋白的能力。

最近的一项研究也显示，在妊娠晚期孕妇的饮食不良会增加后代病毒性细支气管炎的严重程度。遗憾的是，这一研究没有探讨这种效应是否与微生物群的改变有关。

一旦我们了解了哮喘与我们体内的微生物小伙伴之间的联系，我们就有望更好地治疗和预防哮喘的发生。

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