2017 重症哮喘诊断与处理中国专家共识发布，附：药物治疗方法！

由中华医学会呼吸病学分会哮喘学组和中国哮喘联盟的专家共同制定的《重症哮喘诊断与处理中国专家共识》发布，共识包括定义、流行病学和疾病负担、病理和病理生理学、影响因素、临床表型、诊断和评估、处理、新的治疗药物和方法评估，共8部分。本文仅就定义、诊断和评估、药物治疗部分进行了整理。

定义

本共识结合2014年欧洲呼吸学会/美国胸科学会（ESR/ATS）指南，将重症哮喘定义为：在过去的一年中，需要使用全球哮喘防治创议（GINA）建议的第4级或第5级哮喘药物治疗，才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘。

重症哮喘分为以下2种情况：一种为第4级治疗能够维持控制，但降级治疗会失去控制；另一种为第4级治疗不能维持控制，而需要采用第5级治疗。前一种情况称为单纯重症哮喘，后一种情况称为重症难治性哮喘（severe refractory asthma）。

诊断和评估

1. 诊断和评估的内容

对重症哮喘患者需要进行仔细和全面的评估，评估的主要内容见表1。

表1 重症哮喘诊断和评估的主要内容

2. 诊断和评估的步骤

建议按以下4个步骤诊断和评估重症哮喘。

（1）明确哮喘诊断：诊断重症哮喘仍然必须符合GINA 和我国哮喘诊治指南的标准，特别强调两点：（1）重症哮喘患者均需要作支气管激发试验或（和）舒张试验、弥散功能在内的全套肺功能测定及峰流速监测，必要时还需要经过1个疗程的治疗试验再次复查肺功能。（2）胸部影像学检查，特别是高分辨率 CT（HRCT），对鉴别其他肺部疾病具有很高的价值，但不推荐作为常规的诊断工具。对症状不典型者，如大量咯痰、肺功能迅速减退及弥散功能降低，应考虑做HRCT检查。部分疾病的临床表现类似哮喘， 需要仔细鉴别。

（2）明确是否属于重症哮喘：哮喘控制的标准应按照GINA的标准进行综合、全面的评估，以下几点为重症哮喘未控制的常见特征：（1）症状控制差：哮喘控制问卷（ACQ）评分> 1.5，哮喘控制测试（ACT）评分< 20，或符合GINA定义的未控制；（2） 频繁急性发作：前一年需要2次或以上连续使用全身性激素（每次3 d以上）；（3）严重急性发作：前一年至少1次住院、进入ICU或需要机械通气；（4）持续性气流受限：尽管给予充分的支气管舒张剂治疗，仍存在持续的气流受限（FEVi占预计值％ <80%， FEV/FVC〈正常值下限）；（5）高剂量ICS或全身性激素（或其他生物制剂）可以维持控制，但只要减量哮喘就会加重。

（3）明确共存疾病和危险因素：在评估这些因素之前，首先应当评估患者的依从性和吸入技术。可通过测定血清皮质醇和茶碱浓度评估对口服药物的依从性，采用带有电子计数器或通过蓝牙与手机连接的吸入装置评估对吸入药物的依从性。对于不依从的患者，需进行深入的沟通，制定个体化的管理策略。

除依从性外，与重症哮喘有关的共存疾病还有特应质和过敏症（包括对真菌致敏）、鼻炎-鼻窦炎、鼻息肉、肥胖、神经精神因素（特别是焦虑和抑郁）等。而主动和被动吸烟以及大气污染也是导致哮喘 控制不良的重要原因。

（4）区分哮喘的表型：哮喘的表型是遗传因素和环境因素相互作用的结果。不同哮喘表型对不同治疗方法的反应有很大的差异，区分哮喘的表型有助于对患者进行更有针对性的治疗。

重症哮喘的诊断和评估的流程见图1。

图1 重度哮喘的诊断和评估流程

药物治疗

1. 糖皮质激素：

重症哮喘患者常需要同时给予高剂量ICS和口服激素治疗。

（1）ICS： —般而言，哮喘患者吸人糖皮质激素剂量越大，抗炎作用越强。ICS的剂量-疗效反应存在个体差异，进一步加大ICS剂量（超过2 000 ug/d倍氯米松或等效剂量的其他ICS）以及吸入超微颗粒的ICS对重症哮喘可能更有效，并能减少全身激素用量等，但目前支持证据还不多。对于激素依赖性哮喘患者，吸入大剂量激素可减少口服激素维持剂量，从而减少激素的全身不良反应。临床试验发现，治疗重症哮喘时选用环索奈德具有较好的疗效和安全性。但ICS剂量过大，可能引起增加肾上腺抑制和儿童生长延迟等不良反应。

（2） 口服激素：已经使用大剂量ICS维持治疗，哮喘症状仍未控制的重症哮喘患者常需加用口服激素作为维持治疗。对于激素依赖性哮喘患者，应确定最低维持剂量，长期口服糖皮质激素。有文献报道，每日给予≤7.5 mg的泼尼松或其等效剂量对成人重症哮喘有效。尽管有学者建议采用生物标志物指导激素的临床应用，但根据痰嗜酸粒细胞和（或）FeNO水平指导重症哮喘的治疗价值仍存有争议。全身糖皮质激素的使用与骨折和白内障风险增加相关。全身激素应用后的体重增加不利于哮喘的控制。因此，长期使用全身激素和大剂量ICS时，应对患者的体重、血压、血糖、眼、骨密度和哮喘儿童的生长状况进行监测。

（3）肌内注射长效激素：文献报道肌内注射长效激素曲安西龙3 ml可用于激素不敏感性重症哮喘患者的治疗。但是，其不良反应包括抑制肾上腺皮质和使患者易于产生依赖性，应避免滥用。

2. β2受体激动剂：

许多重症哮喘患者尽管接受 ICS联合短效β2受体激动剂（SABA）和（或）长效β2受体激动剂（LABA）治疗，仍存在持续的慢性气流阻塞。在联合LABA的基础上逐步增加ICS剂量 可能进一步改善哮喘的控制。不联合ICS，仅单独应用过多β2受体激动剂（SABA、LABA）则可能导致哮喘恶化。当单独使用超过推荐剂量的β2受体激动剂时，可能使哮喘的病死率增高。皮下注射特布他林有助于控制重症哮喘的发作和减少住院。在特殊情况下，对于II型脆性哮喘患者可以通过预先装好药的注射器自我注射肾上腺素。

重症哮喘的治疗中，LABA（沙美特罗或福莫特罗）联合ICS的复方吸人制剂的疗效明显优于单药。 目前临床上较为广泛应用的ICS和LABA的复方吸入制剂包括布地奈德/福莫特罗（320/9 ug）、氟替卡松/沙美特罗（500/50 ug）和丙酸倍氯米松/福莫特罗（100/6 ug）。一些每日仅需1次给药的 LABA，例如茚达特罗（indacaterol）、卡莫特罗 （carmoterol）、奥达特罗（olodaterol）和维兰特罗（vilanterol）等和ICS组成的复方制剂正在进行临床 试验中。糠酸氟替卡松/维兰特罗和莫米松/茚达特罗组成的复方吸人器已经上市。研究结果显示，丙酸氟替卡松/福莫特罗、糠酸氟替卡松/维兰特罗对重症哮喘患者有效。

3. 抗胆碱能药物：

短效抗胆碱药异丙托溴铵气 雾剂可减轻重症哮喘患者的气喘症状，并能减少因 !受体激动剂过量使用所致的震颤和心悸等不良反应。对于已经应用中~高剂量ICS伴（或不伴） LABA的重症哮喘患者，长效抗胆碱药（LAMA）噻托溴铵可减少气体陷闭，减少急性加重，改善肺功能。每日1次给药的格隆溴铵 （glycopyrrolate）和宪地漠按（umeclidinium ），每日2次给药的阿地溴铵（aclidinium bromide） 等正在进行临床研究。LABA/LAMA/ICS的三药复方吸入剂（布地奈德、福莫特罗、噻托溴铵）已经在一些国家用于哮喘治疗，其他三药复方吸入剂，如布地奈德/福莫特罗/格隆溴铵、莫米松/茚达特罗/格隆溴铵和糠酸氟替卡松/维兰特罗/芜地溴铵等正在进行临床试验。

4. 茶碱：

对于重症哮喘患者，茶碱联合ICS治疗可使哮喘容易控制。对于吸烟伴激素不敏感的哮喘患者，茶碱联合低剂量ICS可明显提高呼气峰流速和哮喘控制程度。但该药在重症哮喘中的地位尚无研究报道。

5. 白三烯调节剂：

多项关于未使用LABA的中-重症哮喘患者中的研究结果显示，ICS联合白三烯调节剂对改善肺功能具有一定疗效。但阿司匹林过敏个体与非阿司匹林过敏者相比，是否对白三烯调节剂的反应性更好，目前尚无定论。

6. 免疫抑制剂和抗代谢药物：

临床试果显示，甲氨蝶呤可以显著减少口服激素依赖性哮喘患者口服激素的剂量。连续治疗4 ~ 5个月后，可使口服激素剂量平均减少50%。这些药物具有一定的不良反应，只能在专科医生指导下使用。属于此类的其他药物包括静脉注射免疫球蛋白、氨苯砜 （depsone）、秋水仙碱（colchicine）、经氯喹（hydroxychloroquine）和环抱素A等。由于缺乏高级别循证医学研究证据，这些药物的疗效和安全性尚不明确，不宜常规使用。

7. 其他药物：

（1）大环内酯类：虽有研究报道口服小剂量大环内酯类抗生素（如克拉霉素、阿奇霉 素等）可减轻中性粒细胞为主的气道炎症，降低气道高反应性，有助于重症哮喘的治疗，但为避免对其 产生耐药和药物不良反应（耳毒性、QT间期延长），加上治疗获益的不确定性，故不推荐将其用于重症 哮喘的治疗。

（2）抗真菌药：抗真菌药用于伴过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）反复发作的重症哮喘 患者，可减少急性发作风险和改善症状。而对于不合并ABPA的重症哮喘患者不推荐使用抗真菌药，一方面是为了避免抗真菌药与其他药物之间的相互作用、药物不良反应及医疗费用的增加，另一方面是因其临床获益的不确定性。

新的治疗药物

生物靶向药物

哮喘的慢性气道炎症主要是由Th2免疫反应过度增强所驱动。Th2反应过度增强的表现有体内 IL-4、IL-5、IL-13、IgE水平升高和气道内嗜酸性细胞 增多等表现。但近年也发现部分哮喘患者体内Th2细胞因子水平不高。因此，根据Th2 细胞因子水平的高低，哮喘可分为高Th2和低Th2的两种表型。近年，针对高Th2表型患者的生物靶向治疗药物成 为哮喘新药开发的热点之一。针对Th2反应驱动的重症哮喘，生物靶向治疗药物带来了新的希望。

1. 抗IgE单抗：奥马珠单抗（Omalizumab）是第一个在国外上市，用于哮喘治疗的抗IgE单抗。大多数的临床研究结果都证实，奥马珠单抗可以减少重症哮喘的急性发作率，也可以在一定程度上改善生活质量、哮喘症状和肺功能等。2006版 GINA就开始推荐奥马珠单抗作为哮喘的第5步治疗，即经过吸人大剂量糖皮质激素并联合LABA等其他控制药物治疗后，症状仍未控制的重症过敏性哮喘。新版GINA则推荐将过去的第5步治疗改称为“叠加”治疗，即不单独用于哮喘治疗，只是在 ICS/LABA等常规控制药物基础上的治疗选择。

奥马珠单抗治疗的剂量需要根据患者血清IgE 水平及体重来确定合适的给药剂量和频率。每次给药的剂量为70 - 600 mg皮下注射治疗，每2 ~ 4周注射1次。长期使用奥马珠单抗治疗的安全性良好，也不增加注射后发生恶性肿瘤的风险。主要不良反应为注射部位的局部反应。需要重视的是注射后的过敏反应，有个别报道注射后发生危及生命的过敏反应。所以，注射后的严密观察非常重要。

2. 抗IL-5单抗：结果显示，抗IL-5单抗可以减少近50%的急性加重，减少约1/3的急诊或住院率，还可以减少口服激素剂量，改善哮喘控制和肺功能等。2015年底抗IL-5单抗（美泊珠单抗）已经分别被美国和欧盟批准上市。在研发中的还有 IL-5单抗 Reslizumab 和 IL-5 单抗 Benralizumab 。

3. 抗IL-13、IL-4 单抗：IL-4 和 IL-13 都是 Th2 重要的细胞因子。在哮喘炎症发生发展中起重要作 用。抗IL-13单抗（Lebrikizumab）治疗重症哮喘的结果显示，对骨膜蛋白（Th2反应标志物）水平高的 患者可以减少超过50%的急性加重。但对骨膜蛋白低的患者则几乎无效。该结果证明，只有针对高Th2表型患者抗IL-13单抗才有更好的临床疗效。

抗IL-4受体（Dupilumab）可以特异性地与IL-4受体的a亚基结合，从而阻断IL-4的生物学作用。在针对嗜酸性细胞增多的中重度患者临床研究中发现，Dupilumab可以减少近90%的急性发作，显示出非常好的治疗效果。不足是该研究的样本量太小，还需要扩大样本量进行验证其临床疗效。

此外，还有许多针对哮喘炎症不同环节的生物靶向治疗药物都已经进入临床研究阶段，但疗效还不确定。以上介绍这些针对Th2反应的靶向药物，大多可以减少患者50%以上的急性加重，同时对生活质量、肺功能以及哮喘症状评分也可以获得一定程度的改善。这些新药的上市将给高Th2表型的重症哮喘带来新的希望，也把我们带入哮喘个体化治疗的新时代。然而，哮喘是一种高度异质性的疾病，哮喘的炎症也十分复杂。仅依靠单一的抗炎通道很难完全控制哮喘炎症的发生发展。所以，目前的生物靶向治疗药物也只是重症哮喘治疗的一种补充，还不能替代常规的治疗药物。

来源：中华医学会呼吸病学分会哮喘学组,中国哮喘联盟.重症哮喘诊断与处理中国专家共识.中华结核和呼吸杂志.2017.40(11):813-829

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