一种治疗哮喘的新药——选择性G蛋白抑制剂FR900359

阻塞性肺病是一种常见的呼吸道狭窄的疾病。因为一些患者对目前的治疗没有很好的反应，或者有副作用，所以需要新的药物。Matthey等人报道说，选择性Gq抑制剂FR900359在体外降低了小鼠、猪和人类呼吸道的张力，同时在小鼠哮喘模型体内减少了呼吸道阻力。这种化合物的优点是可以通过吸入局部应用到肺部，并显示有前景特性，可能对治疗阻塞性呼吸道疾病有帮助。

G蛋白偶联受体（GPCRs）是细胞膜表面最大的一类跨膜蛋白，能感受细胞外的多种刺激并发生构象变化，进而将信号传递给与之结合的鸟苷三磷酸结合蛋白（G蛋白）并完成首次信号传递。活化的G蛋白能够调节大量的生理活动，继而影响基因转录、细胞存活及运动、正常细胞和肿瘤细胞的生长等。GPCRs与大量正常生理活性密切相关，其异常的活化或表达，也是多种重要流行病的发病机制。GPCRs与G蛋白共同构成了最大最有效的一类药物靶标，目前以GPCRs或G蛋白作为直接或间接靶标的药物占市售药物份额的30%以上。G蛋白通常被称为GPCRs信号传递过程中的分子开关，它由α、β、γ三个亚基组成。根据α亚基的不同，G蛋白通常分为Gi、Gs、Gq和G12/13四个亚型，其中Gq亚型包括四个成员：Gq、G11、G14和G15/16，其相应的α亚基分别称为Gαq、Gα11、Gα14和Gα15/16。

Fujisawa制药公司从朱砂根中分离得到环氧酯肽FR900359，能够通过直接与Gq蛋白结合而阻止GDP的释放，从而抑制Gαq的信号传递。先前研究结果表明，FR900359能抑制多种恶性黑色素瘤细胞。因此，FR900359不仅可以做为选择性调控Gq蛋白信号传导的工具药物，还能以其为模板发展具有癌症治疗潜力的先导化合物。

根据先前研究结果，2017年，Michaela Matthey等研究团队将FR900359应用在阻塞性肺病研究方面。阻塞性肺病是全球残疾和死亡的常见原因。它的发病特征是Gq蛋白依赖性信号级联的异常激活。目前，靶向单个G蛋白(异三聚类鸟嘌呤核苷酸结合蛋白)-偶联受体(GPCRs)的药物被用于降低呼吸道张力。然而，治疗效果通

常是有限的，因为各种GPCRs有助于支气管收缩，慢性接触受体激活药物会导致脱敏。

Michaela Matthey等假设药理学的Gq抑制可以作为一种中枢机制来实现有效的治疗支气管松弛。发现化合物FR900359(FR)是Gq的一种膜渗透性抑制剂，它能有效抑制小鼠和人气道平滑肌细胞的Gq信号。此外，FR阻止了支气管收缩反应，并在小鼠、猪和人气道组织内引发持续呼吸道松弛。在健康的野生型小鼠中吸入FR，会导致肺内化合物浓度高，并防止呼吸道收缩，而不会对血压和心率产生急性危害。同时，利用白蛋白和室内尘螨作为过敏原，利用FR对小鼠过敏原致敏反应模型中的呼吸道高敏性进行了保护。研究结果将FR作为一种选择性的Gq抑制剂，应用于小鼠体内呼吸道，并提示Gq蛋白的药理阻断可能是哮喘肺疾病的支气管扩张的一种有用的治疗策略。

参考文献：

1.Targeted inhibition of Gq signaling induces airway relaxation in mouse models of asthma（2017）.

2.Nature Chem.：选择性G蛋白抑制剂的全合成及构效关系研究工作（2016）.