鼻窦炎病史6年，反复咳喘20多年，看似常见病，诊断却如此困难

我们先来看一个典型病例。这是一位29岁的男性，反复咳喘20多年，加重1年。自幼发现内脏转位，鼻炎鼻窦炎史6年。肺功能：FEV1 0.99L 23%，FEV1/FVC：41%，舒张试验阴性。胸部CT显示内脏转位，支气管扩张，初步诊断为Kartagener综合征。

Kartagener综合征又称为内脏转位－鼻窦炎－支气管扩张综合征，主要以反复呼吸道化脓性感染、咯血为特征的支气管扩张症状及副鼻窦炎和右位心。

胸部CT

由于Kartagener综合征属于先天性常染色体隐性遗传疾病，具有家族遗传倾向，可同代或隔代发病，其父母多有近亲婚姻史。医生询问了病史后发现，病人已婚未育，父母非近亲，无家族类似患者。于是给他做了精液测定，他的精子活力很低。怀疑是原发性纤毛运动障碍（PCD），医生就给病人进行了基因检测，发现是CCDC40复合杂合突变。最终这个病人的诊断为怀疑是原发性纤毛运动障碍（PCD）。

PCD的发生率为1:10.000-20.000。临床表现会出现反复呼吸道感染，特别是儿童期起病者，也会有鼻窦炎的症状，很少出现肝硬化，但会有胆道的问题出现。因为凡是有纤毛分布的区域，这些细胞如果出现异常，也会出现相应脏器的异常。PCD的症状与哮喘、免疫缺陷和囊性纤维化难鉴别。欧美国家使用了PICADAR评分表，下图所示表格中的评分越高，倾向于PCD的可能性越大。

需怀疑PCD——但是这些症状可以很轻微或者不出现：

•不能解释的新生儿呼吸窘迫

•早发的鼻充血

•鼻腔分泌物自新生儿期出现并持续终生

•慢性湿性咳嗽

•早发下呼吸道感染

•反复浆液性中耳炎

•内脏转位

•支气管扩张（半数儿童，几乎全部成人）

来源于2018年中国儿科共识

欧洲呼吸学会（ERS）在2017年发布了共识。根据这个共识，2018年中国儿科也发布了共识，基本上是仿照了欧洲呼吸学会的指南，但是这项共识目前在中国比较难以实现。nNO即鼻呼气一氧化氮测试，现在北京协和医院能做这项检测，但是此项检测受诸多因素影响，国际上目前也没有共识表明临界值在哪里，在中国有很大困难。

2018年美国胸科协会（ATS）发布了指南，这项指南比较符合中国的国情。当出现常见的临床表现，如呼吸道症状、常年咳嗽咳痰、鼻腔充血或者脏器转位等，这时如果考虑为PCD，如果没有条件进行nNO，可以直接进入基因测序。

指南中提到的nNO检测如上图所示，其实就是用一根细管，利用鼻塞式探头置于前鼻孔直接采集鼻呼出气。HSVA即高速录像显微镜，用来评估纤毛摆动频率和摆动形式，用于怀疑PCD患者的诊断检查的一部分。如果有做HSVA的条件能够确诊是最好的，我国目前有少部分医院可以进行HSVA检测，国内的诊断技术也在明显提高。但是在ATS指南上没有把HSVA作为一线诊断方案，因为受到很多技术条件的限制。

但是，PCD可能存在大量漏诊，平常见到的Kartagener综合征，鼻窦炎、内脏转位再加上支气管扩张很容易确定是PCD，由于有些病人没有内脏转位，对于这类病人而言，容易被漏诊。

国内近些年对PCD的研究有非常大的进展。北京儿童医院所做的研究发现PCD最常见的突变是DNAH11，而北美报道PCD的最常见致病基因变异为DNAH5。

对于遗传方面来说，如果没有条件做HSVA，也没有条件做nNO，可以直接做基因测序，这是PCD的重要确诊手段，有超过30种基因可以覆盖>60%的PCD患者。

但目前在我国实施还存在一定困难：

1）费用昂贵

2）独生子女率高，家系获得困难，不易建立遗传家系识别和检测

3）二代测序不普及，直接测序耗时且阳性率低

4）PCD为多基因遗传病，我国商业化诊断试剂盒标准化不规范

5）不断发现新的突变，令现有的测序内容需要不断更新

目前，基因测序现有40余种基因异常，可以解释60-70%的病例，还有30%是基因阴性的，因为这是一种复杂的基因遗传病，不是单基因病，多数为常染色体隐性遗传，少数为X连锁或显性遗传，所以现在能检测到的还是比较困难的。