学院鹿 | 文献—猫慢性牙龈炎的最新研究
猫慢性牙龈炎的最新研究进展
作者：Shirley SU
要点
猫慢性牙龈炎是一种对慢性抗原刺激的异常免疫反应的表现。
在引起猫慢性牙龈炎的众多因素中，多猫环境起重要作用。
目前的护理标准无论是否进行药物管理，至少应拔除所有前臼齿和臼齿，而不仅仅进行药物治疗。
目前正在开发的再生疗法，有望治疗猫慢性牙龈炎。
猫慢性牙龈炎
猫慢性牙龈炎（FCGS）是一种严重的免疫介导性口腔黏膜炎性疾病。溃疡性和/或增生性炎性病变的典型位置是在腭舌皱襞侧面，即咽门。临床上可以观察到增生和溃疡两种表型（图1），有时增生型非常严重，可导致舌无法回缩（图2）。虽然FCGS在兽医临床中较常见，据报道患病率在0.7-12.0％之间，但对于该疾病的病因和治疗方面仍存在很多疑问。本文回顾了目前导致FCGS病因的最新认知，并介绍主要的治疗方法。
病因
虽然对FCGS进行了广泛调查，但病因仍不明。在没有明确病因的情况下，涉及到许多因素和传染原，包括传染性病原体，如猫杯状病毒（FCV）、猫疱疹病毒（FHV-1）、猫免疫缺陷性病毒（FIV）、猫白血病病毒（FeLV）和各种细菌，以及非传染性因素，如牙科疾病、环境应激和超敏反应。近年来的研究在病因方面并没有新的发现。
猫慢性牙龈炎的全身和局部后果
该疾病的慢性炎症表现主要由受影响的口腔组织中的淋巴细胞和浆细胞导致，其次是中性粒细胞、Mott细胞和肥大细胞。免疫组化学显示上皮细胞和上皮下基质组织中分化簇（CD）31 T淋巴细胞浸润，而CD201 B淋巴细胞主要局限于上皮下基质中（图3）。
与CD41（辅助性）T细胞相比，CD81（细胞毒性）T细胞水平在局部以及全身循环中均升高，这表明FCGS中的炎症反应是细胞毒性T细胞介导的免疫反应，可能来自于细胞内的病原体，如病毒。
此外，在两项研究中发现，多数诊断为FCGS的猫CD4/CD8降低，CD41 T细胞百分比正常，CD81 T细胞百分比升高。在人类中，CD4 / CD8降低通常与免疫功能障碍、免疫衰老和慢性炎症相关，见于免疫缺陷或自身免疫性疾病中，如人类免疫缺陷病毒/后天免疫缺陷综合症、系统性红斑狼疮和肿瘤，支持异常免疫反应参与FCGS的观点。在猫中全身性给予自体间充质干细胞（MSCs）可以使CD4/CD8恢复正常，这是因为CD81 T细胞百分比恢复正常，进一步证明了CD81 T细胞在FCGS的病理生理中起重要作用。
潜在病毒因素
FCV-1、FIV 和FeLV与FCGS相关，这些病毒因素与FCGS之间并不是因果关系，但FCV似乎是与FCGS相关的因素。最近的一项研究发现，与对照组（24％）和具有破牙细胞再吸收病变的猫（23％）相比，患有FCGS的猫（60％）FCV发生率显著升高。无论如何，这些病毒的危险因素包括散养和生活在多猫环境中，如救助站、多猫家庭和猫舍。由于FCGS的病因众多，因此这一发现值得探讨。
环境应激
最近的一项研究调查了多猫环境和户外环境与FCGS流行之间的关系，结果表明，多猫家庭中FCGS的患病率高于单猫家庭，且每增加一只猫，FCGS患病率几率增加70％以上。但缺少户外环境与FCGS之间的关联，这表明除了引发FCGS的传染性因素外，与多猫环境相关的因素也是必要的。文章中提到的例子包括：多猫环境中，由于长期接触慢性携带者而使易感动物的病毒变异和循环再感染率升高，以及环境应激。
猫慢性牙龈炎和牙周炎
回顾性病例对照研究证明了FCGS与牙周炎之间的关系，该研究评估了101只患有FCGS的猫和101只患有其他口腔疾病的对照猫的牙科X线片。结果表明，猫的FCGS不仅有性晚期牙周炎，且更可能有破牙细胞性重吸收损伤。研究结果强调，牙科X线片在FCGS的诊断和评估中有重要作用，且在FCGS治疗中治疗可能导致持续口腔炎症的牙周炎是必要的。
猫慢性牙龈炎的细菌负荷
细菌被认为在FCGS的发病机制中起一定作用，患有FCGS的猫的口腔微生物多样性低于健康猫，主要为多杀性巴氏杆菌亚种。与先前的研究一致，最近的研究发现FCGS和牙周炎中G-菌和厌氧菌的数量较多。与健康猫和患牙周炎的猫相比，患有FCGS的猫中的拟杆菌门和消化链球菌属更丰富。研究结果表明，产线菌属和消化链球菌属可能在FCGS的牙周炎中起作用。与之前提到的研究结果相反，该研究发现患有FCGS和牙周炎的猫口腔微生物群中细菌的多样性更高，这表明细菌生物膜可能在这两种口腔疾病的病理生理学中有一定作用。
猫慢性牙龈炎和食管炎
最近发现，食管炎似乎与FCGS同时发生。一项关于58例FCGS猫的对照研究中，与对照组相比，通过食管镜检查发现有98％的FCGS猫存在食管炎。但并没有表现出胃肠道疾病的临床症状，此外，在对眼观正常的组织进行组织病理学评估时观察到了炎症和化生。对2只接受FCGS治疗的猫进行复查，疾病临床症状消失，内窥镜检查可见食管炎好转。其中一只猫复发FCGS，虽然对食管炎进行了治疗，但仍发生食管炎恶化。既往药物治疗、唾液和食管腔pH值以及FCGS征象的慢性发展与食管炎严重程度无关。研究人员推测，患有FCGS猫的口腔黏膜微生物群可通过唾液进入食道，唾液中产生的某些促炎因子可能间接促进食道炎发展。根据该研究结果，对于FCGS猫可考虑进行食管炎的诊断和治疗（或经验性治疗），尤其是考虑到两种疾病都有一些相同的临床症状（如流涎、恶心和食欲不振）。
先进的治疗方法
一般来说，有两种治疗FCGS的方法：外科治疗和内科治疗。但是，对于疾病本身而言，药物治疗通常不会有良好的长期效果，这使得当前的管理标准为外科手术干预（拔牙），和适当的药物管理。临床中提出了很多治疗方法，但本文只讨论了最常见和最有希望的（基于科学依据）方法。
疼痛管理
无论采用哪种治疗方法，均需要适当的疼痛管理。适当的治疗取决于多种因素，包括合并症（如肾脏或肝脏疾病）、同时使用的药物（如糖皮质激素）、主人依从性以及对口腔疼痛的感知。通常，对于长期疼痛管理包括给予加巴喷丁和阿片类药物（例如丁丙诺啡）。最近的一项前瞻性随机盲法对照交叉研究表明，FCGS患猫经口腔给予丁丙诺啡对降低疼痛评分效果显著，其血浆浓度个体差异较小。
手术治疗
一些研究表明，部分（所有前臼齿和臼齿）或全口拔牙可提供最佳的长期治疗效果。这些研究报告显示，约70％-80％的FCGS患猫有显著的改善或治愈，约20％-30％的猫有轻微的改善或没有改善。
一项对95只FCGS患猫进行的回顾性病例研究，通过全口或部分拔牙治疗并同时进行药物管理，结果发现28.4％的猫临床治愈，39％的猫有临床症状显著改善，26.3％的猫轻临床症状缓解，6.3％的猫没有改善（难治性）。在取得显著改善或临床治愈的猫中，多数（68.8％）在术后2周内需使用抗微生物、抗炎或镇痛药物进行管理。对于轻微改善或没有改善的猫在复查时仍需药物管理。最近一项对56只接受FCGS拔牙治疗的猫的研究表明，51.8％的猫在中位数38 d内达到了临床治愈或显著改善。
此外，部分拔牙与全口拔牙对结果并没有影响。因此，对于治疗第一阶段，建议首先进行部分拔牙（加上其他有独立拔牙指征的牙齿，如严重的牙周炎、牙根残留或吸收性病变）。该方法还具有减少麻醉时间、外科医生疲劳和手术创伤的优点。如果在部分拔牙后1-4个月内无反应者，根据Druet和Hennet的研究结果，可将全口拔牙作为第二阶段治疗。
药物管理
如上所述，大多数患有FCGS的猫除了需要手术治疗外还需要药物管理，有些猫还需终生用药。由于FCGS是一种免疫介导的炎性疾病，因此药物治疗的基础是免疫抑制或免疫调节。
糖皮质激素
泼尼松龙常被用作控制炎症的短效糖皮质激素，在一项前瞻性随机双盲对照研究中，对拔牙无效的FCGS阳性且杯状病毒阳性的猫进行研究，将其作为重组猫干扰素omega的对照（1 mg/kg/d，3周内逐渐减少）。在这项研究中，接受泼尼松龙治疗的11只猫中，23％的猫临床症状显著改善，7％的猫临床症状得到了缓解。由于长期服用糖皮质激素有潜在的副作用，因此只能在必要时使用，以缩短疗程。
重组猫干扰素omega
干扰素（IFN）是一类具有干扰病毒复制的信号蛋白。市面上的重组猫干扰素omega（rFeIFN-ω），用于治疗犬细小病毒、FeLV和FIV感染。干扰素对FHV-1、FCV和猫冠状病毒也具有抗病毒作用。IFN经口腔黏膜吸收可通过口咽淋巴组织刺激免疫调节，而经胃肠道吸收则会破坏糖蛋白。一项对19只猫经口腔黏膜使用rFeIFN-ω 3个月的随机对照双盲研究中，45％的猫临床症状显著改善，其中10％的猫临床症状得到了缓解。但是，两组间的结果无统计学意义，这表明rFeIFN-ω在治疗难治性FCGS并伴有FCV阳性的猫中与短期使用泼尼松龙一样有效。最近的一项对照研究表明，皮下注射rFeIFN-ω可通过抑制FCV的复制而有效地治疗FCV阳性猫的FCGS。此外，与目前生产rFeIFN-ω的家蚕杆状病毒表达系统相比，通过转基因家蚕生产了一种新的rFeIFN(rFeIFN-α15)有较低的过敏风险。
环孢素
环孢素主要通过减少白介素-2的表达抑制T细胞活化，从而发挥免疫抑制作用。白细介素-2是一种促炎细胞因子，参与增加T细胞数量的正反馈循环，还可能对B细胞增殖有抑制作用。在一项回顾性病例研究中，对8只口服环孢素但未经拔牙治疗的猫进行疗效评估，其中4（50％）只猫临床症状得到了缓解，其余的猫临床症状有部分或良好的改善。
一项前瞻性随机对照双盲临床试验中，9只接受过拔牙治疗的猫口服环孢菌素治疗FCGS，治疗组（77.8％）和安慰剂组（14.3％）在6周的研究期内有显著临床改善的猫的数量具有统计学意义。对11只猫进行长期观察，其中5只（45.5％）经环孢素治疗3个月以上达到临床治愈。
间充质干细胞
间充质干细胞（MSCs）是一种成纤维细胞样的多能干细胞，通过抑制T细胞增殖、改变B细胞功能、下调主要组织相容性复合物II（MHC II）干扰抗原提呈细胞的激活和成熟、抑制树突状细胞成熟等途径发挥免疫调节作用。已经研究了静脉注射自体和同种异体新鲜脂肪来源的MSCs对患有难治性FCGS的猫的疗效。
通过对自体脂肪来源的MSCs治疗的7只猫随访6-24个月，阳性反应率为71.4％，42.8％的猫临床症状得到缓解，28.6％的猫临床症状显著改善，对治疗无反应的猫为28.6％。随后的一项临床试验评估了7只同种异体脂肪来源的MSCs治疗的猫的疗效，结果显示与自体治疗相比，临床效果和组织学改善较低。7只猫中，28.6％的猫临床症状得到缓解，28.6％的猫临床症状显著改善，42.8％的猫对治疗无反应。
目前正在进行骨髓MSCs的临床试验，且已扩展到包含猫在内的多中心研究，并进一步研究其作用机制、生物标志物、手术治疗前的疗效以及并发症的疗效。
总结
虽然FCGS的确切病因尚不清楚，但似乎是对抗原刺激不适当免疫反应的表现，可能因病毒感染而增强或加剧。此外，环境应激因素是导致FCGS的重要因素，如多猫环境。当前的一线治疗方法是至少拔除所以前臼齿和臼齿，而不是单纯的药物管理。手术治疗后，预后可分为三种：缓解、显著改善、几乎没有改善。多数接受外科治疗的猫需同时进行药物管理以控制炎症，有些猫则需要终生用药。新的治疗方法，如MSC也显示出了良好的前景。此外，不可忽视疼痛管理的重要性。