关注肿瘤心脏病学：心肌标志物改善肿瘤患者预后
日前，由中国心血管健康联盟与罗氏诊断共同举办的「心血管疾病防治云论坛」上，来自全国多位心内科及检验科领域专家学者围绕心肌标志物在防治心血管疾病中的临床价值展开了深入探讨与分享。大会主席北京大学第一医院霍勇教授表示：「随着对疾病认识的深入以及医学检验技术的提升，心血管疾病的管理手段愈加丰富有效。其中，心肌标志物检测在心血管疾病的筛查诊断、危险分层、治疗预后及随访评估等方面的应用价值日益凸显，值得临床引起重视。」
医疗水平的不断发展使肿瘤患者的生存率显著上升，但与此同时，因抗肿瘤治疗引起的心肌毒性导致心血管并发症的发生率和死亡率也相应增高，成为癌症幸存者常见的健康隐患。2016 年，欧洲心脏病学会（ESC）发布《癌症治疗与心血管毒性实用指南》，明确将在癌症治疗过程中可能引起的心血管并发症分为九类，包括心功能不全与心衰、冠状动脉疾病、瓣膜病等[2]，涵盖几乎所有心血管疾病类型。一门新兴的交叉学科——「肿瘤心脏病学」由此应运而生。大连医科大学附属第一医院夏云龙教授指出：「心肌细胞损伤往往不可逆，因而早期筛查、早期预警、及时干预成为肿瘤心脏病学的重要核心之一。我国肿瘤科诊疗体系多样，对于肿瘤专科医院，心血管学术团队支撑可能有所欠缺；对于综合三甲医院，多学科间协作意识也需要加强。此外，肿瘤患者常常分散在外科系统的各个专科病房，如何及时发现并解决患者的心肌损伤问题，挑战颇多。从医院管理者到各科室医生都需提高对肿瘤心脏病学的认识，从而将心肌毒性的潜在危害尽可能降到最低。」
作为常规化疗药物，蒽环类药物是一种对实体肿瘤和血液系统肿瘤具有高效作用的抗癌药物，可与其他化疗药物及分子靶向药物联合应用，但其易诱发心肌细胞膜脂质过氧化及心肌线粒体 DNA 损伤，导致永久性心肌细胞损伤及死亡。一项针对蒽环类药物引发心衰治疗的研究显示：在发现心肌毒性后 1～2 个月内给予药物干预，其应答率可达 64%；而 6 个月后再启动治疗，应答率为 0。[3]另一项研究纳入 2,625 例接受蒽环类化疗的癌症患者，平均随访 5.2 年，其中 226 例出现心肌毒性（较基线左心室射血分数（LVEF）下降 10% 且 <50%）并接受心衰治疗，但只有 11% 的患者 LVEF 完全恢复 [4]，提示当 LVEF 降低后启动心衰治疗，多数患者不能完全恢复，因此，更早期地发现心肌损伤并进行积极治疗至关重要。临床实践发现，免疫检查点抑制剂（ICI）作为目前抗肿瘤治疗中最具前景的方法之一也可能诱发一系列心脏副作用。《柳叶刀》2018 年发表了一篇关于 ICI 相关心肌炎的报告显示：在 ICI 治疗后引发的 101 例重症心肌炎病例中，发病中位时间为 27 天，心血管并发症导致的死亡率高达 46%。[5]目前，临床主要通过超声心动图、心肌标志物、核素心脏成像（MUGA）、心脏核共振（CMR）等方法评估肿瘤药物治疗心肌毒性。其中，心肌标志物检测凭借其高敏感性、操作便捷、结果准确、可重复性好等特点，在肿瘤心脏病学里用于心肌损伤早期监测的价值日益凸显。
美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的《成年癌症幸存者心功能不全的预防和监测指南》中推荐对癌症幸存者进行常规血清心肌标志物（肌钙蛋白、利钠肽）监测。[6]癌症免疫治疗学会（SITC）旗下期刊《癌症免疫治疗杂志》发布的《免疫检查点抑制剂相关毒性管理共识建议》推荐在开始 ICI 治疗前进行基线检查，如对所有患者进行肌钙蛋白和利钠肽的评估。[7]有研究表明，高敏肌钙蛋白 T（hs-cTnT）在蒽环类药物治疗 6 周后明显上升，可作为心肌毒性发生风险的预测指标。[8] 一项关于乳腺癌化疗患者心肌毒性的前瞻性研究显示，hs-cTnT 在化疗 6 个月内的变化与 LVEF 在 15 个月内的变化显著相关，以高于 5.5 pg/mL 作为 hs-TnT 截断值预测 LVEF 下降的敏感性和特异性分别达到 78% 和 80%。[9]「肿瘤心脏病学的发展对建立健全多学科规范化合作、提升肿瘤诊疗水平、全方位提高肿瘤患者预后意义重大。」夏云龙教授指出，「在抗肿瘤治疗过程中，根据危险因素对患者进行分层管理并采取不同频率、多种心肌标志物联合检测，有助于预防心血管事件的发生。其中，高敏肌钙蛋白和利钠肽可较影像学更早期发现心肌损伤和心功能异常，是理想的检测标志物。」
作为各种心血管疾病的严重表现或晚期阶段，心衰具有发病率、死亡率、医疗花费「三高」的特点，中国心衰患者的五年生存率甚至低于部分癌症，医疗负担巨大。
复旦大学附属中山医院周京敏教授表示：「随着我国人口老龄化加剧，冠心病、高血压、糖尿病、肥胖等慢性病的发病率呈上升态势，若不进行早期干预，这些人群都是心衰的『后备军』。面对庞大的心衰高危人群，临床亟需简便、有效地预测、诊断和治疗心衰的方法。相关心肌标志物的研究应用对了解心衰的病理机制、优化临床诊疗具有重要价值。」
《中国心力衰竭诊断与治疗指南 2018》（以下简称「《指南》」）建议检测利钠肽（BNP/NT-proBNP）水平筛查心衰高危人群，通过控制危险因素和干预生活方式助力预防左心室功能障碍或新发心衰。
《指南》对相关心肌生物标志物的推荐
《指南》对利钠肽用于急慢性心衰诊断/排除诊断的截断值推荐
作为心衰的主要风险因素，糖尿病可使心衰的风险增加 50% 以上，同时也会加快心衰的进展，因此，对糖尿病患者的心衰预防、治疗及危险分层尤为重要。[10]一项对 3,098 例 2 型糖尿病患者的研究发现，经年龄、性别等因素调整，心衰发病和进展的风险和 NT-proBNP 的升高显著相关，可用于患者危险分层。[11]另一项纳入 635 例稳定性冠心病患者的研究结果显示，NT-proBNP 水平相对稳定的患者死亡风险最低，5 年的 NT-proBNP 变化可独立于包括基线和随访 NT-proBNP 水平在内的其它预后指标，预测稳定性冠心病患者的心衰或心血管死亡风险。[12]「加强高危人群筛查或是提升心衰防治水平的革命性突破口。」周京敏教授补充道，「此外，利钠肽检测在心衰全程管理中也发挥着重要作用。尽管心衰患者出院时症状和体征已大幅改善，但出院后心血管事件发生率依旧居高不下。加强心衰患者住院期间的利钠肽变化评估，为出院后随访建立基线，有助于改善心衰患者再入院率和死亡率。」
一项纳入 1,998 例慢性心衰患者的研究旨在调查全因死亡率和 NT-proBNP 重复测量值的关系，结果显示 NT-proBNP 水平的变化趋势与生存率相关，升高的 NT-proBNP 预示不良生存率，提示 NT-proBNP 的连续检测可用于动态风险分层。[13]值得注意的是，心衰治疗领域备受关注的新药——血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNi）会使 BNP 降解减少，而 NT-proBNP 水平不受药物影响，《指南》建议临床中应注意结合患者的病史进行综合评估。
中国医学科学院阜外医院蔺亚晖教授介绍：「利钠肽是心衰首选标志物。其中，BNP 是脑啡肽酶作用底物，可反映药物效果、评估心功能，而 NT-proBNP 变异性更小、生物稳定性更强，能够反映心衰严重程度、帮助预后评估。在实际应用过程中，需采用标准化前处理流程，并充分了解样本类型、储存条件、表位靶点、交叉反应、干扰因素等影响，以最大化发挥利钠肽检测在临床中的效用。」
最后，中山大学附属第一医院董吁钢教授总结道：「及早发现、及时干预心肌损伤是减少心血管事件发生的关键。心内科医生需要加强与各相关临床科室及检验科的广泛合作与学习，充分利用心肌标志物检测优势，以期进一步提高心血管疾病综合防治水平。」
罗氏诊断始终高度关注心血管疾病领域，致力于提供包括 Elecsys®hs-cTnT 检测、Elecsys®NT-proBNP 检测等在内的心脏标志物检测整体解决方案，以其高灵敏度和特异性为临床提供高质高效的检测结果，有效协助临床改善心血管疾病患者的全程管理。参考文献：
[1]《中国心血管疾病报告 2017》
[2] Zamorano J L, et al. Eur Heart J, 2016
[3] J Am Coll Cardiol. 2010 Jan 19;55(3):213-20
[4] Circulation, 2015 Jun 2;131(22):1981-8
[5] Moslehi JJ, et al. Increased Reporting of Fatal Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis. Lancet. 2018; 391(10124):933.
[6] J Clin Oncol. 2017, 10;35(8): 893-911.
[7] J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1): 95.
[8] Cristian Mornoş et al. Can J Physiol Pharmacol. 2013 Aug;91(8):601-7
[9] Katsurada et al. Springerplus. 2014 Oct 20;3:620
[10] Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:105-113
[11] Diabetes Care. 2017 September ; 40(9): 1203–1209
[12] Cardiology. 2017;137(4):201-206.
[13] Int J Cardiol. 2018 Oct 15;269:196-200.