“祸从口出”？它可能才是老年疾病的元凶
编者按：
心脏病、老年痴呆症、2 型糖尿病以及部分癌症，都是衰老过程中常见的疾病。通常来说，我们认为这些疾病与不健康的生活习惯有关，包括喝酒、吸烟、不健康饮食等等。
然而，近年来的研究发现，或许这一切都与体内的微生物有关。也许引起口腔疾病的微生物也正损害着你的心脏、肾脏。
今天，我们特别编译发表在 New Scientist 杂志上关于微生物与疾病的文章。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
几十年来，健康专家一直认为，不健康的生活习惯会促进“生活方式相关疾病”的发生，这些疾病通常随着衰老而出现，包括心脏病、老年痴呆症、2 型糖尿病和一些癌症。并且调查发现，在全世界范围内，70%的死亡都归因于这些疾病，甚至在英国，这一比例高达 90%。
摄入过多的红肉或过少的水果蔬菜、不健康的生活方式，如吸烟、饮酒、肥胖和缺乏足够的运动似乎都会增长这些疾病的发生几率，而且拥有其中任何一种习惯都会使疾病发生的概率增大。但是没有人真正知道原因，我们还没有弄清楚到底是什么原因造成的。
例如，英国最大的杀手之一阿尔茨海默氏症。在阿尔茨海默氏症的药物屡屡失败后，关于导致该疾病具体原因的假设彻底破灭。而被认为是心脏病发作的罪魁祸首的高胆固醇，在调查中，却没有在大多数心脏病发作的人中被发现。
我们所知道的是，这些疾病通常在晚年才开始出现相关症状，随着我们寿命的延长，相关疾病的患病率也在急剧上升。这些疾病都会引起炎症，而发生炎症是我们自身正常的免疫系统杀死入侵者所产生的作用。
而且，这些疾病都是不可传染的。我们通常认为这些疾病是由于自身的坏习惯或者自身缺陷基因所造成的，而与细菌无关。但是，真的是这样吗？
答案是：不一定！
在一次又一次的疾病研究中，我们发现细菌会潜移默化地参与其中，比如侵入器官，进而扰乱我们的免疫系统以提高自身的存活率，并逐步让我们失去控制。这意味着只要阻止这些微生物，我们最终可能会战胜心脏病或老年痴呆症。
到目前为止，我们还没有完全了解细菌所参与的过程，这是因为它们倾向于产生缓慢并且长期的影响。而且，它们长时间处于休眠状态或隐藏在细胞内，很难在培养基中生长（曾经是细菌与疾病联系的黄金方法）。但是现在 DNA 测序已经揭示了细菌在它们不应该存在的地方，并且在相关疾病中观察到了细菌参与炎症产生的过程。
这些发现与常识相悖，并且这种现象出现在许多疾病中，然而由于每一种疾病都有自己独立的研究领域，因此对这些的认识才刚刚开始成为主流。但是可以预见的是，任何理论认知的巨大转变都将面临一定阻力。
不过，多年来未能找到老年疾病病因的一些研究人员，并没有因为未能发现真正的治疗方法而感到沮丧，相反，他们小心翼翼地兴奋着，因为这一切可能会迎来转机。
似乎最广泛存在的疾病，牙龈疾病，其元凶就是细菌。香港大学的 Maurizio Tonetti 说，这是最普遍的老年病，事实上是“人类最普遍的疾病”。在美国，30 岁及以上的人中有 42%患有牙龈疾病，但在 65 岁及以上的人群中，这一比例上升至 60%，而在德国，这一比例甚至高达 88%。
值得注意的是，许多老年病的痛苦——从类风湿性关节炎到帕金森氏症——这些相关疾病在牙龈疾病患者中出现的几率更大、致病性更严重，或两者兼而有之。研究人员推测有可能是机体的某个部分出了问题，导致牙龈疾病和其他疾病，但是越来越多的证据表明这种关系或许是直接的：牙龈疾病背后的凶手——细菌可能导致了其他疾病的产生。
间接证据当然也是很重要的。在美国，那些将联邦医疗补助基金用于支付人们牙科费用的州，包括与预防或治疗牙龈疾病有关的费用，最终要比那些没有支付的州要少支付 31%到 67%的医疗费用，因为后者需要为更多后续发生患心脏病、糖尿病、中风和癌症的人支付医疗费用。
位于旧金山的太平洋大学的 David Ojcius 表示，私人保险公司也报告了类似的规律。
但是引起牙龈疾病的细菌是如何起作用的呢？要回答这个问题，我们必须看看它们是如何使免疫系统与宿主产生对抗的。
在口腔中这一稳定的环境里存在超过 1000 种细菌，在这里潜在的不利因素被周围“平静”的细菌控制着。
在身体的其他地方，包括皮肤或肠道内壁，细菌群落生活在一层层连续的细胞上，在那里最外层的细胞不断脱落，从而清除侵入性细菌。而你的牙齿不能向细胞一样褪掉外层，因此，Tonetti 指出这就导致生活在坚硬的牙龈表面上的细菌长期定殖于此，甚至穿透细胞的保护层。
当你牙齿上的菌斑积聚到足够硬并能扩散到牙龈下时，它就会引发炎症，导致免疫细胞大量涌入并摧毁微生物和自身感染的细胞。如果这种情况持续太久，牙龈和牙齿之间就会形成缺氧带，少数厌氧细菌利用这个机会繁殖。比较典型的一种细菌是牙龈卟啉单胞菌，它可以破坏稳定的细菌群落，并延长炎症时间。
这可能看起来很奇怪。大多数病原体试图阻止或避免炎症，因为炎症通常会在其停止之前杀死它们。但是，从三、四十岁开始，这种效应逐渐失效，从而导致了老年相关慢性炎症。不过，没人知道为什么。
马萨诸塞州塔夫茨大学的 Caroline Genco 指出，导致牙龈炎的部分原因可能是通过产生阻止某些炎症过程的分子而造成炎症持续存在。但并非全部的炎症因子，因此，由此产生的微弱的炎症并不能完全摧毁细菌，但在这个过程中炎症因子也会杀死自身的细胞，而牙龈卟啉菌与大多数细菌不同，它需要摄入蛋白质，因此这些细胞碎片是牙龈卟啉菌的美食。
细胞遭受破坏的同时也会释放出细菌所需、但通常被宿主细胞锁住的铁元素。宾夕法尼亚大学的 George Hajishengallis 指出：“这些细菌操纵它们与宿主免疫反应的相互作用，以提高自身的存活率。”
最后被感染的牙齿掉了！
但在牙齿脱落之前，牙龈卟啉菌会逃逸到血液中。当其进入血液，免疫系统会产生抗体来抵御细菌。但牙龈卟啉菌抗体似乎更像是死亡标志，而非保护标志。实际上，在未来十年里，相比于没有这些抗体的人，携带这些抗体的人更容易死亡，更容易患风湿性关节炎或心脏病或中风。
Genco 指出，这可能是因为牙龈卟啉菌一旦进入血液，就会改变其表面蛋白质，从而可以隐藏在免疫系统的白细胞中。同时它也会进入动脉内壁细胞，并处于休眠状态，偶尔侵入新细胞，但在其他情况下，它会隐藏在抗生素和免疫防御系统之外。
然而即使其休眠在我们的细胞中，牙龈卟啉菌仍然会激活或阻断不同的免疫信号，甚至改变血细胞的基因表达，使其迁移到其他炎症部位，可以重新复苏，进行新一轮的入侵感染。
为什么牙龈疾病使你更容易患糖尿病和老年痴呆症，一个解释是它增加了 “炎症负荷”。但牙龈卟啉菌的作用也可能更直接：在老鼠的大脑、主动脉、心脏、肝脏、脾脏、肾脏、关节和胰腺的炎症组织中都检测到了这种细菌，而且在很多情况下，在人体中也有发现。
有力的证据表明，牙龈炎是导致老年痴呆症的原因之一。老年痴呆症占了所有痴呆症的三分之二以上，现在是全球第五大死因。长期以来，人们一直将其归咎于两种大脑蛋白质的积累：淀粉状蛋白和 tau 蛋白。但这一假设正在被推翻：痴呆症患者并不一定存在这种积累，而这两种蛋白质含量高的人可能没有痴呆症，最糟糕的是，没有任何治疗方法能使症状得到改善。
然而今年 1 月，八所大学和旧金山 Cortexyme 公司的研究小组在 99%死于老年痴呆症患者的大脑样本中发现了一种名为“牙龈菌蛋白酶（gingipain）”的蛋白质消化酶，这种酶的水平与病情的严重程度呈现相关性，同时他们还在脊髓液中发现了这种细菌。当给老鼠注射这种细菌后会引起老年痴呆症的症状，而阻断牙龈菌蛋白酶则可以逆转这种慢性疾病的产生。
此外，一半没有老年痴呆症患者的大脑样本中也有牙龈菌蛋白酶和淀粉样蛋白，但含量较低。
Cortexyme 公司的 Casey Lynch 指出，牙龈卟啉菌导致老年痴呆症这一预测可能成立，因为在症状出现之前，牙龈卟啉菌带来的损害会累积 20 年，而出现症状的人可能是那些在一生中积累了足够多的牙龈菌蛋白酶带来的损伤的人。
尽管如此，痴呆症研究人员仍对“细菌如何解释阿尔茨海默病的遗传风险因素”提出了质疑，根据瑞典的一个研究小组的说法，这一现象或许可以解释这些因素：遗传风险最高的人会产生一种称为 ApoE 的免疫蛋白，这种蛋白在疾病中受到破坏。去年瑞典研究人员发现，与其他蛋白质相比，牙龈菌蛋白酶更能破坏特定的 ApoE。
牙龈卟啉菌可能真的会伤到我们的心脏。越来越多的证据表明动脉硬化与动脉粥样硬化有因果关系。事实上研究人员在动脉壁的脂肪沉积物中发现了牙龈卟啉菌，这些脂肪沉积物会引起血凝块，当血栓堵塞心脏或大脑的血管时，就会导致心脏病发作和中风。
Genco 说，这种细菌会触发动脉内膜的分子变化，这是动脉粥样硬化的典型特征。除此之外还发现牙龈卟啉菌产生了被认为是引发动脉粥样硬化的脂蛋白，这种蛋白在猪身上会引起动脉粥样硬化，并像高脂肪饮食一样影响动脉。并且佛罗里达大学的 lakshmyya kesavalu 从老鼠动脉粥样硬化的主动脉中培养出了有活力的牙龈卟啉菌。
美国心脏协会同意牙龈疾病是心血管疾病的一个“独立”危险因素，但不称其为因果关系。他们认为，虽然治疗牙龈疾病可以改善动脉硬化，但没有研究发现它能减少心脏病发作或中风。
据 Cortexyme 的 Steve 指出，虽然牙龈治疗通过减轻炎症负荷来帮助动脉，但并不能根除已经在血管里的牙龈卟啉菌，这需要临床试验来巩固确认这种联系，但这些试验既昂贵又困难，特别是当细菌假说还处于早期的时候。
这种联系对于 2 型糖尿病更为明显。2 型糖尿病是指人体对胰岛素失去敏感性，最终导致无法产生足够的胰岛素来控制血糖的疾病。目前，该疾病已经成为一种流行性疾病，通常认为与人们的生活方式密切相关。
糖尿病会造成牙龈疾病恶化，因为高血糖会伤害免疫细胞。但是根据美国牙周病学会的说法，牙龈疾病也会使糖尿病恶化，治疗牙龈疾病就像在糖尿病患者服用的疗程中添加第二种药物一样有帮助。
目前糖尿病协会推荐对牙龈疾病进行治疗，但没有一家协会将牙龈疾病列为危险因素。和其他疾病一样，有证据表明牙龈卟啉菌不仅仅是通过增加机体的炎症负荷来促进糖尿病，还可能直接作用于肝脏和胰腺，从而降低胰岛素敏感性。
Genco 说，很难确定一种复杂疾病的病因。尽管我们知道老鼠吃了一口牙龈卟啉菌就会出现牙龈疾病、糖尿病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、脂肪肝和阿尔茨海默病样症状，我们也知道在人类中，牙龈疾病会使其他疾病更容易发生，而且牙龈卟啉菌潜伏在受影响的组织中，并使相关细胞发生变化。
如果这些疾病真的都共同拥有这个更直接的原因，那么最终我们可能会研发出有效的治疗手段，并为同样的坏习惯是如何导致这些疾病的提供了解释：喝酒多的人往往有更多的牙龈卟啉菌，因此牙龈更易患牙龈疾病；烟草的烟味有助于细菌侵入牙龈细胞；唯一已知的降低阿尔茨海默病风险的方法是运动，因为运动可以抑制炎症和减少牙龈卟啉菌的能量来源。
除此之外，还有饮食。英国曼彻斯特大学的 Douglas Kell 认为，我们的血液中含有许多休眠细菌，只需一剂游离铁就能唤醒它们并引发疾病。这就是为什么吃太多的红肉和糖，或者吃太少的水果和蔬菜会导致这些疾病：这些都会增加你的血铁含量。
对于预防这些疾病，没有官方的医疗建议，包括“看牙医”，至少现在还没有。Dominy 说：“牙周病应该被社会更好地识别为一个明确、确定的危险因素。”最明显的风险之一是老年痴呆症，但世界卫生组织（WHO）2019 年 5 月发布的避免老年痴呆症的指南对预防牙龈疾病只字未提。
世卫组织的 Benoit Varenne 说：“没有足够的证据表明治疗牙龈疾病可以降低患痴呆症的风险。”这与心脏病指南的结论一致，尽管关于牙龈疾病会影响这两种疾病都存在一定的证据。与此同时，该指南建议避免糖尿病和高血压，尽管有很少或没有证据表明这可以阻止老年痴呆症。
南加州大学的 Margaret Gatz 说：“用牙线清洁牙齿有助于大脑健康的观点很容易被人嘲笑。”这也许就是为什么这个想法还没有在主流医学中流行的部分原因。
德国格雷夫斯瓦尔德大学的 Thomas Kocher 说：“历史上，牙医和医生一直都是分开工作的。”
但它也反映了一个长期以来的传统观念，即心脏病和其他疾病主要是由不良生活方式造成的，而不是细菌。这种潜在的科学观念可能需要几十年才能改变，就像是细菌（而不是压力和胃酸）导致胃溃疡一样。也许，经过几十年的研究，许多医学专家仍不会愿意承认淀粉状蛋白也许不会导致老年痴呆症，高胆固醇也可能不会导致心脏病这一说法。
但是，在世界人口老龄化逐渐严重的情况下，我们不用几十年的时间，这些疾病就会成为严重到足以破坏卫生系统和社会的健康危机。我们需要一个新的理念。这意味着要面对一种可能性，毕竟这一切都是由细菌引起的。