2017ACC：PCSK9抑制剂狂飙突进，后他汀时代来了！

昨天是ACC 2017拉开大幕的第一天，万众瞩目的FOURIER研究结果也终于公布。本文作者从研究结果出发，总结了一系列和“后他汀时代”有关的一切。坦白说，文章很长，但是小编真心希望大家能耐心看完，这篇文章有医生们应该知道的关于“后他汀时代”的一切……

作者丨北京和睦家医院心血管中心 周鹏 胡大一

来源丨医学界心血管频道

感谢周鹏老师授权医学界心血管频道独家发布！

因为文章较长，小编先将各章节提纲列出，大家可以直接选择感兴趣章节阅读~当然啦，完整阅读文章更像一个故事，小编强烈建议大家完整阅读~

文章主要内容：

1. “他汀的革命”——背景和沿革

2. 他汀时代，“一枝独秀”的他汀

3. “一枝独秀”的他汀和不完美的“胆固醇学说”

4.“他汀的瓶颈”

5. 夹缝时代一只“不和的金苹果（An Gold Apple of Discord）”

6. 大剂量他汀的终结者，脆弱的“金苹果”

7. 次第花开——PCSK9研发的故事

8.PCSK9抑制剂——大剂量他汀治疗强力挑战者、潜在颠覆者：

9.重磅：ACC 2017科学年会上PCSK9抑制剂最新临床试验结果

10.地平线上，沧海一线之间——“后他汀时代”

11.血脂，一个“不完美”女性的完美故事：

12. 血脂，我们降到多少合适？

13.警告

14. “后他汀时代”——Long Way To Go......

“后阿司匹林”时代，是我们在阿司匹林的基础上，有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛等更多的选择......

“后华法令时代”，对非瓣膜病性心房颤动，除了华法令，我们有达比加群和利伐沙班等非维生素K依赖的口服抗凝药可供应用......

“后他汀时代”——是指他汀类药物“一枝独秀”的局面已经不复存在：“他汀 + 依折麦布”已经帮助我们成功越过“他汀初始剂量加倍，降脂疗效仅增加6%”这一“他汀的瓶颈”；同时，“狂飙突进”式的PCSK9抑制剂正在向我们走来......地平线上、沧海一线之间，“后他汀时代”——在他汀类药物基础上，我们有了更多的选择......

1.“他汀的革命”——背景和沿革

所谓技术革命，是指深刻地影响着我们人类生产和生活方式的一系列巨大技术变革。

上一世纪，“工业革命浪潮”和“和信息技术革命浪潮”从以下两方面改变了人类的健康和疾病模式：

第一：抗生素的出现和应用，大大降低了传染病对我们的威胁，人均寿命大大延长；

第二：社会物质财富的大大丰富，使得工业化国家大部分人口的营养已经得到满足并有过剩，胆固醇、饱和脂肪、反式脂肪、盐和糖的过度摄入，大大改写了我们的疾病病谱：当今，“非传染性疾病（（Non-communicable Disease，NCD）”是威胁我们健康的主要疾病：

——据世界卫生组织（WHO）估计，世界上目前每年有3600万人死于心血管疾病（包括心脏病和卒中）、糖尿病、呼吸系统疾病和恶性肿瘤等非传染性疾病，占全球死亡总数的2/3。到2020年，这一数目要攀升到4400万。在NCD中，心血管疾病是全球范围内第一位致死、致残原因：仅2004年，心血管疾病就导致全球范围内1700万人死亡、1亿5千多万人致残；到2008年，这一形势并没有明显改观，全球范围内有1730万人死于心血管疾病，占全球总死亡人数的30%。

如果目前心血管“流行”的趋势继续下去，到2030年，全球范围内将有2330万人死于心血管疾病。

动脉粥样硬化是人类工业化进程中致死、致残的第一位病理改变，体内胆固醇代谢紊乱是动脉粥样硬化的充分而且必要的条件，这就是世纪百年的“胆固醇学说”。

尽管一个多世纪已来，“胆固醇学说”一直是在争议中前行，但发端于上一世纪90年代的“他汀的革命”终结了这一争议：

• 1964年，布洛赫（Bloch, Konrad Emil）因发现胆固醇合成过程，当之无愧地获得了诺奖；

• 1976年，日本科学家远藤章（Endō Akira）发现了美伐他汀，毫无疑问的拉斯克奖；

• 1985年，约瑟夫•高尔斯坦（Joseph Goldstein）和麦克•布朗（Michael Brown）因确定洛伐他汀降胆固醇机制，理所当然的诺奖；

• 1987年，美国FDA批准了默沙东的第一个他汀——洛伐他汀；

• 1994年，发表在《柳叶刀》上里程碑式的4S临床试验结果表明：辛伐他汀可使冠心病患者的LCL-C水平下降35%；平均随访5年，服用辛伐他汀可使冠心病患者死亡率降低30%，再血运重建率下降37%......！

此后，有关他汀的临床试验犹如“雨后春笋”，不同的他汀从不同的角度验证了他汀对动脉粥样硬化这一现代文明病的不同巨大得益。

• 他汀，全球范围内当之无愧的第一心血管疾病处方用药；

• 他汀，二级预防治疗1000例患者中，可以多挽救29条生命；

• 二级预防在1000例患者中，他汀比阿司匹林多挽救8条生命，超越心血管疾病治疗的“基石”、“百年经典”阿司匹林；

• 他汀，调脂治疗过程中，胆固醇每降低1mmol（38.6mg/dl），可降低22%的主要心血管事件；或者，他汀每降低2mg/dl的胆固醇水平，可降低1%以上的主要心血管事件；

• 他汀（主要抑制肝脏内源性合成胆固醇），目前使得“没有内源性胆固醇，就没有动脉粥样硬化，就没有冠心病。”这一概念，深入人心；

“他汀的时代”，心血管疾病第一危险因素胆固醇的干预，看万山红遍，兼“一枝独秀”的他汀！

“他汀的革命”！

2.他汀时代，“一枝独秀”的他汀

在“他汀时代”，我们也有了其他几类降脂药（如下表中所列）。尽管这些降脂药都有不同程度降低LCL-C同时有不同程度升高HDL-C的作用，遗憾的是，单独应用这些药物，都不能带来降低心血管疾病患者的死亡得益。

美国医学生考试的几大“《圣经》”级别的书籍也在不断地暗示焦头烂额的考生：他汀，记住其降低主要不良心血管事件（MACE）和死亡方面的得益；其它调脂药，只需要记住它们的副作用——因为，尽管它们也有降低LDL-C的作用，但离开他汀类药物，它们均不降低主要心血管事件（MACE），即对心血管死亡率的下降，无得益，对全因死亡，无得益！

包括依折麦布，离开他汀单独应用，无得益！

今天高歌猛进的PCSK9，目前对主要不良心血管事件（MACE）的得益，也是建立在他汀基础上的！

调脂治疗的其它思路，如CETP抑制剂，在刚结束的2016年11月美国心脏协会（AHA）科学年会上，也匆匆谢幕。

这就是“一枝独秀”的他汀！

这就是“他汀时代”!

3.“一枝独秀”的他汀和不完美的“胆固醇学说”

同样能降低LCL-C水平的药物很多，为啥不能像他汀类药物一样，降低主要心血管事件、降低死亡、降低全因死亡？

目前验证PCSK9抑制剂主要临床得益的主要临床试验，为啥都只能先小心翼翼地建立在他汀类药物之上？

因为目前的证据表明：离开他汀药物，其它降低胆固醇和LCL-C的药物，除了带来副作用以外，并不能带来临床和死亡得益，所以，“胆固醇学说”，不完美！

“胆固醇学说”，因为它正确，我们才迎来了“他汀时代”；因为它不完美，我们才要继续前行.......

4.“他汀的瓶颈”

同时，在这个激动人心的“他汀时代”，他汀面临以下问题：

第一：相当一部分患者，单独应用他汀血脂控制不达标；

第二：转氨酶升高的患者比例可高到3%、高达近10%患者可有肌痛、剂量依赖性增加血糖水平等，使得相当一部分患者存在对他汀类药物的抵抗或不耐受；加上互联网上对他汀的流言和不对称信息比较多，使得部分患者长期服药的依从性较差；

第三：存在“在初始剂量基础上，他汀类药物剂量翻倍，降脂得益仅增加6%”这一瓶颈，同时，随他汀类药物剂量的增加，药物副作用也明显增加；

第四：对家族性遗传性高胆固醇血症患者、特别是纯合子患者，他汀类药物的作用有限——“一枝独秀”的另一极，有时就是“孤掌难鸣”。

“他汀的瓶颈”！

5.夹缝时代一只“不和的金苹果（An Gold Apple of Discord）”

“我们正处于一个夹缝时代——我们的一只脚还留在工业革命的昨天，另一只脚已经踏向了信息文明光辉灿烂的明天！”

——阿尔温‧托夫勒《第三次浪潮》

我们正处于一个夹缝时代——我们的一只脚还留在“他汀时代”的昨天，另一只脚已经踏向了“后他汀时代”的明天。在这个短暂的降脂革命的夹缝时代，出现了一只“不和的金苹果”：

（Gold apple,dedicated to the most beautiful lady all over the universe）

基于他汀类药物在心血管疾病二级预防中的巨大得益，美国心脏协会和心脏学院（AHA/ACC）2013年在其指南中取消了降脂的目标，强调大剂量、高强度的他汀——在业内引起巨大争议的“不和的金苹果”。

• 这个指南轻视了他汀类药物以上的局限和“他汀的瓶颈”。

• 因为缺乏自己“本土化”的循证医学证据，亚洲各国行业协会的指南内容大部分来自于美国和欧洲的指南，但亚洲人对他汀更敏感：既能从他汀类药物获得更大的得益，又更易得到他汀类药物的副作用。

• 这个指南很快遭到美国脂质学会等美国行业协会的抵制。

• 这个指南引起他汀的各研发厂家欢呼雀跃：20年知识产权专利保护期即将到来前还能在其他国家狠狠地生产一把。

6.大剂量他汀的终结者，脆弱的“金苹果”

古希腊神话中，那只“不和的金苹果”，导致了旷日持久长达10年的“特洛伊战争”。著名历史美学家文克尔曼把那只“不和的金苹果”、特洛伊战争乃至整个古罗马和古希腊的艺术理想归结为：“静穆的伟大和高贵的单纯”。的确，作为“人类童年的产物”，“不和的金苹果”与“特洛伊战争”以及众多英雄人物的形象之所以拥有经久不衰的魅力并成为脍炙人口的千秋绝唱，很大程度上就是因为“这种静穆的伟大和高贵的单纯”。

但，大剂量、高强度他汀这只“不和金苹果”，既不高贵也不单纯：

20mg一片的他汀和80mg一片的他汀，在生产厂家的本土和其“自由贸易协定”缔约国，价格是差不多的；但在其他国家和地区的价格，是不一样的！

在这个现代科技成果日新月异的年代，很快，2014年“大剂量他汀”就遇到一个现实的终结者:

IMPROVE-IT临床试验结果：

2014年底AHA科学年会上公布的IMPROVE-IT结果表明：在中等强度他汀类药物基础上加依折麦布，可使LDL-C进一步下降20%。“辛伐他汀+依折麦布”可使总心血管事件风险进一步降低6.4%，绝对风险减少2%，缺血性脑卒中降低21%，心血管事件风险降低14%，卒中风险降低14%，心肌梗死减少10%，而且安全性良好，不增加不良反应的风险——大剂量他汀的一个现实终结者。

• 在初始剂量基础上加倍的他汀，降脂疗效仅增加6%；而“他汀+常规剂量的依折麦布”可使LDL-C进一步下降20%！

• 他汀类药物基础上加常规剂量、无肝毒性和耐受非常好的依折麦布，降脂疗效增加20%同时使心脑血管主要不利事件终点大大降低！

• ACC/AHA2013年的降脂指南，现代医学科学面前太脆弱的“不和的血脂金苹果”！

• 在他汀类药物基础上，我们有了更多的选择。

• 他汀“一枝独秀”的局面以及大剂量、高强度的他汀，Out!

• 地平线上、沧海一线之间，“后他汀时代”!

......

7.次第花开——PCSK9研发的故事

当一支浩浩荡荡、日益年轻化的冠心病大军向我们走来，当我们面临“他汀的瓶颈”和“他汀的困惑”难题时，上帝轻轻吩咐一声“让PCSK9抑制剂降临（Let PCSK9 Inhibitor Be!）......”

于是，地平线上、沧海一线间又有一轮欲喷薄欲出的霞光......

2003年，Necker-Enfants Malades儿童医院的科学家们报道：他们在一个法国家庭里发现了一个人类全新的遗传性高胆固醇血症家系，与传统的家族性高胆固醇血症不同，这个家系的高胆固醇血症并非胆固醇受体缺陷所致，通过连锁分析，PCSK9（前蛋白转换酶枯草溶菌素9，proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）基因的功能增益，是这个家系遗传性高胆固醇的原因。

与此同时，大西洋彼岸美国达拉斯的乔纳森·科恩（Jonathan Cohen）和海伦·霍布斯（Helen Hobbs），敏锐地意识到，这正是他们要找的东西——站在“人类基因组计划”成果基础上，他们很快发现，PCSK9基因突变的增益，正是这个法国家庭的悲剧所在！

那么，如果PCSK9的缺失突变，情况又怎么样呢？

幸运之神降临是谁也挡不住的，情况就是和我们直线式思维的结果一样，有了今天的PCSK9抑制剂——诺奖可能只是时间问题！

• 感谢“人类基因组计划”，这一过程只用了3年。

• 感谢强力倡导“人类基因组计划”的美国前总统比尔ˑ克林顿：当初投入“人类基因组计划”的每一美元，今天能带来130多美元的得益。

• 小分子PCSK9抑制剂的设计是非常非常困难的，最现实的是单克隆抗体技术，但代价高昂：目前每2周1次或每月1次皮下注射制剂，1年下来费用是1万4千美元以上；利用基因沉默技术抑制PCSK9的功能，一年的费用，也不在这个费用之下；

• 华尔街树梢上黑压压的投资乌鸦们是异常敏锐的，大型制药公司也是敢于冒险的：辉瑞、礼来、安进和赛诺菲迅速跟进；

8.PCSK9抑制剂——大剂量他汀治疗强力挑战者、潜在颠覆者：

2012年，在少数健康自愿者中检验PCSK9抑制剂安全性的I期临床试验结束，同时获得了PCSK9抑制剂的药代动力学和药效学资料；

2014年公布的DESCARTES 、LAPLACE-2 、GAUSS-2 等在小规模患者身上进行的II期临床试验结束，获取了PCSK9抑制剂的疗效、最佳剂量和副作用等资料。这些研究一致表明：单独PCSK9抑制剂，或在“他汀 + 依折麦布”基础上加用PCSK9抑制剂，可使LDL-C水平下降50%或更多。

PCSK9抑制剂为他汀类不耐受、抵抗和家族遗传性高胆固醇血症患者带来了现实的解决方案。

2015年3月15日，第64届ACC科学年会上公布了当年最重磅的Late-Breaking Clinical Trial。 随机入选4465患者、初步平均随访11月的OSLER 1和2结果表明：在他汀基础上加PCSK9抑制剂Evolocumab 140mg每月两次或420m每月一次，患者胆固醇持续降低，降低幅度高达61%（120mg/dL-48mg/dL），更重要的是：1年后，和单独“他汀”组（2.18%）相比，资料显示“他汀 + Evolocumab”组主要不良心血管事件发生率（MACE）明显降低（0.95%）。

2015年，PCSK9抑制剂Repatha（Evolocumab）和Praluent（Alirocumab）均先后获得欧洲与美国上市应用的批准；

2016年发布的GLAGOV试验进一步表明；PCSK-9抑制剂在降低胆固醇的基础上使动脉粥样硬化斑块体积百分比明显降低，使斑块消退患者的百分比增高。

高歌猛进，狂飙突进的PCSK9 抑制剂......

PCSK9抑制剂——大剂量他汀治疗强力挑战者、潜在颠覆者；

——大剂量、高强度的他汀，Over!

9.重磅：ACC 2017科学年会上PCSK9抑制剂最新临床试验结果

药物的研发和临床试验是一个次第推进过程......

犹如要证实“哥特巴赫猜想”一样，“后他汀时代”，PCSK9抑制剂在调脂治疗道路上最后最伟大的循证在于证实“1+1”，在证实“1+1”以前，先要证实以下“1+2”：

和目前的标准治疗（他汀或“他汀 + 依折麦布”）相比，在大规模的患者人群中，在标准治疗基础上加PCSK9抑制剂，对主要不良心血管事件（MACE）的预后价值如何？长期的安全性和耐受性如何？

问题的答案，就是在今天，2017年3月17日美国东部时间华盛顿哥伦比亚特区上午9:00点：全球心脑血管病医生和专家翘首以待的、真正意义的III期临床试验：随机、对照、双盲、大规模、国际多中心临床协作试验——FOURIER！

2017年3月17日美国东部时间华盛顿哥伦比亚特区上午9点，第66届ACC科学年会开幕式后6000人的主会场座无虚席，来自世界各地的心血管疾病专家的目光都聚焦于FOURIER。

历时5年、平均随访26个月，全球49个国家和地区、1242多个心脏中心参与、随机入选27,564例患者的“在危险性增加的患者中PCSK9抑制剂进一步心血管预后研究试验（FOURIER）”初步结果表明：

第一：在他汀或“他汀 + 依折麦布”的基础上，PCSK9抑制剂Evolocumab在随访168周过程中，一致性地平均进一步降低59%的LDL-C水平；

第二：在他汀基础上，PCSK9抑制剂Evolocumab降低15%的主要终点事件，降低20%的心血管病死亡、心肌梗死和卒中；

第三：包括在高强度他汀治疗、低LCL-C水平患者中，PCSK9抑制剂Evolocumab仍然有一致的得益；

第四：PCSK9抑制剂Evolocumab长期的得益与他汀类药物降低LDL-C每毫摩尔数所带来的得益一致；

第五：不劣于他汀类药的良好安全性和耐受性；

水到渠成，FOURIER临床试验的结论：

• 在他汀治疗的基础上，PCSK9抑制剂Evolocumab能安全地显著降低主要心血管事件；

• 在目前降脂治疗靶标基础上，进一步降低LDL-C有进一步的得益；

至此，PCSK9抑制剂“1+2”的循证过程已经成立，借用当年影响了我们这两代人的著名报道文学家徐迟先生《哥特巴赫猜想》中的话：“移动了群山”

“PCSK9抑制剂，在他汀类药药物的基础上，移动了群山！”

地平线上、沧海一线之间，“后他汀时代”!

10.地平线上，沧海一线之间——“后他汀时代”

“后他汀时代”理念有二：

第一，以初始剂量加倍、以更大副作用、以严重降低患者服药依从性而换取的“降脂效果增加6%”这些大剂量他汀治疗面临的进退维谷、举步维艰的局面已经Out。

第二：面对他汀的抵抗、他汀的不耐受和家族性高胆固醇血脂等情况，至少，在他汀“一枝独秀”的基础上，我们拥有“他汀 + 依折麦布”和“他汀 + PCSK9抑制剂”等更多的选择。他汀类药物“一枝独秀、独步一帜”的局面已经Over。

11.血脂，一个“不完美”女性的完美故事：

乔纳森·科恩（Jonathan Cohen）和海伦·霍布斯（Helen Hobbs）研究的家系成员中，有个中年黑人女性——莎琳·翠西（Sharlayne Tracy），这个“不完美”的女性有个先天缺陷：由于PCSK9基因的缺失突变，她体内不存在PCSK9蛋白，相应地，她LDL-C水平为14mg/dl，没错14mg/dl，不到生化报告单上“正常”高限的九分之一！

体内LDL-C水平为14mg/dl 的莎琳·翠西不但拥有健康身体，还是健身房的专职教练——一个“不完美”女性的完美故事！

12. 血脂，我们降到多少合适？

目前的推荐：

大多数临床试验结果和指南推荐：对所有成人，理想的LCL-C水平应该在100mg/d以下；10年动脉粥样硬化心血管疾病风险大于7.5%既应开始他汀类药治疗。美国“国家胆固醇教育计划（NCEP）”特别推荐：在成人，如果没有或只有一个危险因素，LCL-C≥160mg/dL，应该开始降胆固醇治疗；如果有两个或两个以上危险因素，LCL-C治疗的目标值应该是≤130mg/dL；被诊断为冠心病（或等同危险因素如糖尿病）患者，LDL-C治疗的目标值应该是≤100mg/dL；对极高危患者，既冠心病合并额外的危险因素，比如冠心病合并糖尿病患者，应考虑鼓励医生把LCL-C降到≤70mg/dL水平。

最近的结果：

IMPROVE-IT临床试验的结果表明：在他汀类治疗后LDL-C显著降低<70mg/dL的情况下，冠心病患者接受更严格的降脂治疗，将LDL-C继续降低到50mg/dL左右，可进一步将少10%“心血管死亡+心肌梗死+卒中”联合复合终点事件。

新进的流行病学资料和回顾性分析结果也表明：将LDL-C水平降低到40mg/dL-50mg/dL左右，是安全的。

刚发表的ODYSSEY研究系列汇总分析结果表明：随访2年，LDL-C低到25mg/dL或15mg/dL的亚组患者中，急性不良反应事件发生率无明显增加，认知功能亦无明显改变，但白内障的发生率增加。

以上证据和结果，会促使在有多种危险因素的人群中，推荐更积极的胆固醇降低目标值。

在他汀类基础上加依折麦布，可使LDL-C进一步下降20%。“他汀+依折麦布”降脂治疗的效果及预后得益，PCSK9抑制剂开辟的新篇章，打破了或将在更大程度上打破他汀类药物一枝独秀、独步一帜的局面，同时打破了“他汀类药物剂量翻倍，降脂效果增加6%，不良反应事件明显增加”这一“他汀的瓶颈”和降脂治疗的困境，为大幅度强力降脂治疗带来了更现实的可能性。

强力降脂治疗的极限和可能的拐点：

另一方面，与糖类、蛋白质一样，脂类也是人类必须大三大营养物质之一。脂类是构成我们细胞膜的重要成份，脂类也是我们体内类固醇激素合成的基质。不断强化的降脂治疗，也引起了人们一定程度上的担忧：

（1）：这些越来越低的降脂目标、特别是降LDL-C水平值对我们来说健康和安全吗？

（2）：从理论上推断，降脂治疗、特别是降LCL-C的极限是多少？

因为我们刚出生时候在自然状态下LDL-C水平就是30mg/dL左右，在这个我们人生最重要的生长发育时期，以上胆固醇水平已经能够满足我们的需要。出生后，随着肝脏合成胆固醇和外源性脂质摄入量的增加，很快开始了开始幕粥样硬化病理过程——脂斑脂纹.......所以，有理由推测LDL-C的目标值在30mg/dL左右是安全和健康的，笔者以为，这个数值有可能这个数值是降脂治疗的极限和拐点。迄今为止，任何大规模有关胆固醇治疗的临床试验结果毫无迹象显示LDL-C水平在40mg/dL以上是有害的。

13. 警告：

农业技术体系的形成、机械工业革命和重工业体系形成，社会物质财富丰富以后，受群体进化驱动力的推动，我们的肝脏在“不识时务”地生产胆固醇，外源性胆固醇的过多摄入和内源性胆固醇合成的增加，导致了当今疾病病谱的惊人改变。动脉粥样硬化导致的疾病，是当今乃至很长久的将来人类社会的第一杀手。目前，以他汀类药物为核心“他汀的革命”时代，通过生活方式的改变和对血脂的干预，人类已经有能力遏制住冠心病狂飙的趋势——2008年，世界第一冠心病大国美国首次出现了冠心病发病率下降的趋势......

但“他汀的瓶颈”使进一步强力降脂治疗陷入了进退维谷、举步维艰的局面。感谢上帝，让人类文明的理想之光——科学，又一次照亮了我们的前程、突破了我们现存知识疆界的边缘：他汀“一枝独秀”的终结者“他汀+依折麦布”循证医学证据已经在我们心中；伴随着科学发展的隆隆惊雷，他汀“一枝独秀”的强力挑战者和潜在颠覆者PCSK9抑制剂已经呈现在我们面前。

“后他汀时代”就在地平线上、沧海一线之间......

上一世纪90年代，人类就已经掌握了基因定点突变技术、克隆羊技术和转基因技术等可以改变生命的技术。按照目前科学发展的速度，“剿灭”胆固醇只是时间上的问题。

然而，一代辩证法大师黑格尔说过：“存在即合理”。胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇毕竟是我们人体需要的营养物质。

“后他汀时代”，在强力降低胆固醇时候，我们需要记住以下三个事实：

第一：拥有“克隆羊”技术的大英帝国，上一世纪末通过其雄厚的生物工程技术，把制奶产业推进到了前所未闻的高度：那时候，从一只只经过通过生物工程技术改造过的、又肥又壮的奶牛身上，一次轻松采集数公升牛奶，是件不难的事......然而，这种挑战自然、挑战上帝的行为，很快就遭到大自然的残酷报复——基因改造的结果，虽然是奶牛的产奶量大大增加，但使得经过这种经过遗传学改造的奶牛暴露在“朊蛋白”的攻击之下，“疯牛病”的蔓延几乎毁灭了大英帝国的畜牧业......！最后，在深山老林里，英国科学家找到一些自然状态下相貌平平、产奶量平平的奶牛，用她的基因，重整了英国的制奶产业。

——“存在即合理”。按照我们的直线式思维，通过现有的生物工程技术去过度征服自然，其结局不一定都是好的。

第二：黑种人的容易患镰刀细胞性贫血，其分子生物学基础是患者的血红蛋白β-亚基上N端的第六个氨基酸残基谷氨酸残基（Glu）被缬氨酸（Val）取代。但正是这个突变，大大增加了非洲黑人朋友们抵抗疟疾的能力——另一个“存在即合理”的实例！

第三：突变导致PCSK9蛋白缺失、LCL-C胆固醇水平为14mg/dl完美女性莎琳·翠西（Sharlayne Tracy），是自然突变、自然选择的结果，并不是人为的药物干预结果。

“存在即合理”——我们可以去探索真理、适度改变自然，但别想去征服自然、“剿灭”胆固醇。

14. “后他汀时代”——Long Way To Go......

犹如要证实“哥特巴赫猜想”一样，“后他汀时代”，PCSK9抑制剂在调脂治疗道路上完成最后的征程，必须证实以下“1+1”：

第一：PCSK9抑制剂的IV期临床试验：PCSK9制剂长期的安全性和得益。反应停、拜斯亭事件的启示，尤历历在目......，2016年11月制药巨头辉瑞公司宣布在全球范围内停止关于PCSK9抑制剂Bococizumab的临床研究，也为PCSK9抑制剂研发带来了阴影......

第二：他汀基础上加PCSK9抑制剂,、或单独的PCSK9抑制剂，能否降低全因死亡——这才是最硬的临床试验终点。

事实上，即使已经取得了“1+2”循证医学证据的层面，比如从“最佳费用-效益比”的角度看，PCSK9抑制剂目前也有很不完美的地方——正因为不完美，科学才要继续前行......

相信人类文明的理性之光——科学，会不断照亮我们现存知识领域和临床实践疆界的边缘......

地平线上，沧海一线之间，“后他汀时代”......！

专家介绍

胡大一教授

胡大一，男，主任医师、教授、博士生导师，北京突出贡献专家,享受国务院政府专家津贴。著名心血管病专家、医学教育家。先后担任首都医科大学心血管疾病研究所所长，北京大学人民医院心研所所长、心内科主任，北京同仁医院心血管疾病诊疗中心主任，中华医学会心血管病分会主任委员，中华医学会北京心血管病分会主任委员，中国医师协会循证医学专业委员会主任委员，中国生物医学工程学会心脏起搏与电生理分会主任委员，卫生部首席健康专家，及国内外重要学术团体委员，《中国医药导刊》主编，《中华心律失常学杂志》、《中国介入杂志》等多种国内外杂志副主编、编委。

现任北京和睦家医院心血管中心主任，中国预防医学会副会长，中国控烟办主任。

专家介绍

周鹏医生

周鹏，男，临床医学博士、哲学博士、副主任医生，留美博士后、研究员，北京和睦家医院心血管疾病专家。周鹏医生是美国心脏协会会员，美国生理学会会员，美国心脏骤停基金会义务教员，美国科研协会会员，国际心电学会官方杂志Journal of Electrocardiology 和欧洲心脏协会官方杂志Cardiovascular Research等国际专业期刊的论文评阅人，Journal of CardiovascularDisease Research（JCDR）总编辑、美国华裔心脏协会（CNAHA）学术/教育委员会主席。从2007年以来，第一作者、第二作者和共同作者共34篇科研摘要被美国心脏协会（AHA）科学年会接受并已发表在美国的《循环》杂志增刊上。