胡大一：坚守百年胆固醇不动摇，降坏胆固醇是硬道理！

近年来，微信上出现了许多否定胆固醇升高与动脉粥样硬化性心脏病因果关系的传闻。并说已无需提好坏胆固醇、他汀加速动脉硬化等等。为拨乱反正，避免误导公众与患者，我们发表以下重要进展与观点。

低密度脂蛋白导致心血管疾病之新专家共识

在EAS2017年会召开期间，EAS发布了有关低密度脂蛋白(LDL)导致心血管疾病(CVD)的新专家共识。共识认为:①遗传学研究、流行病学研究、孟德尔随机化研究及降LDL治疗的随机临床试验等大量证据均表明，LDL是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的致病因素；②降LDL治疗的获益会受基线心血管绝对风险、基线低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平、LDL-C绝对降幅以及治疗持续时间的影响；③对于心血管高危人群而言，早期起始降LDL治疗能更显著地降低终生心血管事件风险。

共识强调，临床实践中医生可采用LDL所携带的胆固醇即LDL-C而非整个LDL-C颗粒来评估心血管风险及治疗获益。现有证据表明，LDL累积负担决定了ASCVD的发病和进展。LDL-C水平与心血管风险呈剂量依赖性对数线性相关，且该相关性独立于其他心血管危险因素之外。对相关研究的荟萃分析显示，降LDL-C可降低心血管事件风险，且该获益与LDL-C的绝对降幅呈正比。

该共识的意义在于提醒临床医生在现实实践中可根据患者基线心血管风险、基线LDL-C水平及降脂治疗持续时间进行降LDL治疗选择;并对心血管高危患者尽早启动降LDL治疗以期更好地降低终生心血管事件风险。

共识编写小组联合主席John M.Chapman教授强调，LDL与动脉粥样硬化斑块之间存在因果关系，LDL不仅是ASCVD的生物标志物还是其致病因素。另一位联合主席Alberico L.Catapano教授指出，LDL是重要治疗靶点，饮食及生活方式干预等所有能降低LDL的方法均能有效降低CVD风险，且其作用强度与LDL降幅有关。韦恩州立大学Brian Ference强调，降LDL应坚持早期干预。哥伦比亚大学医学中心Henry N.Ginsberg教授认为，大多数情况下，LDL-C能反映LDL颗粒的水平，可用于评估CVD风险并作为治疗靶点。近期发布的有关PCSK9抑制剂的FOURIER研究及SPIRE-2研究结果则进一步夯实了胆固醇理论。

低密度脂蛋白胆固醇在心血管疾病中的作用

——英国格拉斯哥大学Chris J.Packard教授访谈

2017年4月24日，本届EAS年会上，来自英国格拉斯哥大学的Chris J.Packard教授就低密度脂蛋白(LDL)在心血管疾病中的作用做了专题讲座。他强调，流行病学研究、遗传学研究、病理研究及临床干预研究均证实LDL是动脉粥样硬化的关键致病因素和重要的治疗靶标。会议现场，特邀Chris J.Packard教授针对相关问题进行了深入解析。

LDL与动脉粥样硬化相关的流行病学及病理学证据

LDL增高时，脂蛋白进入血管壁，可促进泡沫细胞的形成，加速动脉粥样硬化的发生。从病理学机制上来讲，LDL增高可通过细胞重构、细胞外基质改变、激活固有免疫及获得性免疫等多种途径导致动脉粥样硬化。既往多项流行病学研究发现，血脂水平与冠心病(CHD)的发病具有相关性;基于血管内超声的干预试验显示，LDL-C水平与冠状动脉病变的进展及消退具有相关性。因此对LDL-C进行干预调控将有助于预防动脉粥样硬化的发生。

LDL与动脉粥样硬化相关的遗传学研究及临床干预研究证据

遗传学研究发现，罕见变异所致的LDL累积暴露量与CHD风险具有相关性。全基因组关联研究也显示，与LDL相关的基因与CHD风险密切相关。对常见遗传变异的研究发现，通过上述遗传变异降低LDL可降低CHD风险。这些均提示，LDL是动脉粥样硬化的重要致病因素和干预靶标。

多项一级预防及二级预防研究显示，降低LDL能为患者带来心血管获益;联合治疗可将LDL降至非常低的水平，且不会导致明显的严重副作用。其中，IMPROVE-IT研究、FOURIER研究及GLAGOV研究结果均证实了胆固醇理论，强调了降低LDL对于心血管疾病预防的重要性。

降低LDL对冠心病预防的作用

多项临床研究表明，降脂治疗降低心血管风险的作用与LDL的绝对降幅密切相关。LDL-C每降低1.0mmol/L，心血管疾病风险可降低22%。就降低LDL而言，我们可通过遗传学干预及药物干预来实现。此外，需要强调的是，年龄对LDL降低的心血管获益有显著影响。从一级预防研究相关结果来看，患者的年龄越大，LDL每降低1.0mmol/L，心血管疾病的相关风险降幅越小。这可能与随着年龄的增长LDL水平呈现增高趋势,动脉壁增厚以及人体对降LDL治疗反应性下降等因素有关，提示“降LDL需要尽可能做到早期干预”。另外，研究发现，LDL的降低具有后遗效应，能为患者带来长期（终身）获益。这提示，临床实践中降LDL治疗需要长期坚持。

LDL-C水平高低与冠心病患者死亡率的相关性

Packard教授介绍到，来自PCSK9抑制剂实验的新证据显示，LDL-C降低到比既往更低的水平，则相关冠状动脉疾病发病风险降低。因此，LDL水平与冠心病发病风险密切相关。其给我们的启示在于：①将LDL降得越低越好；②越早进行降LDL治疗，越能为患者带来更多获益。实际上，早期干预，仅需要适度降低LDL即可有效降低冠状动脉疾病的长期风险；而较晚干预则需要更显著地降低LDL才能显著降低上述风险。此外，最新研究发现，遗传分析可能有助于未来更好地了解LDL调节基因，了解这些基因并对其进行检测，有助于进一步了解LDL增高这一动脉粥样硬化关键驱动因素的终生暴露风险。

The new evidence we have comes from the PCSK9 inhibitor trials where we see LDL driven down to much lower levels than before ，and there is a correlating decrease in risk for coronary disease .lt all fits together in an understandable framework that tells us two things .The lower you get your LDL，the better. And earlier intervention in lowering LDL is beneficial .ln fact ，the earlier that intervention begins ，then only a moderate decrease in LDL may be required to effectively reduce the long -term risk of coronary disease .Whereas later intervention requires a much more dramatic reduction to achieve significant risk reduction.So early intervention is better and lower is better.The new information that we have also suggests that genetic profiling may be a path for the future whereby we can understand the genes that regulate LDL in a new way.Looking at thoes genes and testing for them in individuals tells us something about the exposure over a lifetime to elevated LDL levels that is a key driver for atherosclerosis.

不同患者群体降LDL-C治疗的药物选择

目前主要有三大类降LDL-C治疗的药物，其中他汀类药物可通过减少胆固醇的合成发挥作用，且具有良好的耐受性和安全性，是目前降LDL治疗的基础。

血 脂 专 栏

Alan Tall教授发表了自己的观点：研究发现，4－5年内LDL持续降低可在未来8－9年内为患者带来持续获益。实际上，降低LDL获益会随时间推移而增加。他汀类药物干预第1年的获益仅是干预第2年的50％，因此，他汀类药物干预时间越长，患者的获益越大。