冠心病中的质子泵抑制剂（PPIs）
质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors, PPIs）可能是在心血管科最常用的非心血管药物。
作者丨MajorTom 郑博
审稿丨北京大学第一医院心血管内科 郑博副教授
来源丨壹周冠脉
相较于其它抑制胃酸分泌的药物（组胺H2受体拮抗剂、毒蕈碱受体拮抗剂），PPIs的作用更加直接，直接抑制壁细胞的H-K-ATP酶活性，减少H离子的分泌，从而降低胃液PH。而尽管H2受体拮抗剂（如西咪替丁）在夜间有着强大的效果，但由于阻断的是促进胃酸分泌的多条信号通路之一，因而在使用后可能因为其他途径的代偿性激活而产生耐药。毒蕈碱受体拮抗剂（如阿托品）更是因为其全身效应而应用受限。
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不同质子泵抑制剂的特点
刘波，西北药学杂志, 2014
抑酸作用比拼
埃索美拉唑对胃酸分泌的抑制作用明显高于其他。雷贝拉唑的解离指数pKa为5，而兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑的解离指数pKa分别为3.9、4.0和3.8。对于PPIs来说，在胃酸性的环境中，pKa越大，解离越彻底，抑酸效果越好。
起效时间比拼
雷贝拉唑与酶的结合位点最多，故其作用快而持久，雷贝拉唑快速活化可在5 min内达到最大抑酸效果，兰索拉唑要45 min才能达到同一水平，而奥美拉唑与泮托拉唑在45 min时，仅达到其80%和50%。
持续时间比拼
口服埃索美拉唑、奥美拉唑各40mg后，胃液pH＞4维持12h以上的百分比分别为50%和34%，第5天增至88%和77%，表明埃索美拉唑比奥美拉唑抑酸作用强。通过对健康志愿者研究，表明口服埃索美拉唑（40mg）比兰索拉唑（30mg）、雷贝拉唑（20mg）具有更好的抑酸作用。
当胃内pH值大于4以上，止血药物才能有效地发挥作用，pH＞6.0时血小板才能发挥聚集作用，抑制胃蛋白酶诱导的凝血块溶解，有利于上消化道出血的治疗。因此在治疗上消化道出血时，持续时间非常重要。
抗板与消化道出血风险
2000年发表在BMJ上的一篇纳入24篇RCT研究、约66000名患者的META分析显示，平均随访28个月后，单纯使用阿司匹林抗板会增加一倍的消化道出血风险（2.47% vs 1.45%）。尽管单纯氯吡格雷对消化道出血的效果不明显，但与阿司匹林合用时仍然会继续增加阿司匹林的消化道出血风险。
PCI后因为多种抗板与抗凝药物的应用，消化道出血的风险更高，目前的多项研究表明术后短期内消化道出血风险约2%。
目前为止的研究也都证明了PPIs对双联抗板时消化道出血的有效性，2010年的一篇META分析认为大约可降低一半风险。
Sillermatula, Journal of Thrombosis & Haemostasis, 2010
PPIs与抗板药物
因为PPIs代谢主要经过CYP2C19（雷贝拉唑除外，泮托拉唑也较少），因此会竞争性抑制CYP2C19的活性。而氯吡格雷作为前体药物，需要经过CYP2C19活化才能起效，因此PPIs对于氯吡格雷活化的影响可能降低抗血小板的有效性。
Würtz, Advances in Experimental Medicine and Biology, 2016
2009年发表在《Lancet》上的一篇综述提到了PPIs对于氯吡格雷有效性的影响。在使用PPIs的患者中，无论是对于负荷剂量还是长期应用，血小板抑制率合格的比例明显低于不使用PPIs的患者。
O'Donoghue, Lancet, 2009
2010年发表的一篇纳入25个研究、共159138名患者的META分析表明，同时使用氯吡格雷与PPIs相比单纯使用氯吡格雷，的确会显著增加MACE的风险，但并不增加死亡风险。
Sillermatula, Journal of Thrombosis & Haemostasis, 2010
如果说2010年发表的META分析参考价值有限的话，近期发表的一篇纳入2012-2016年11个研究的META分析也得出了同样的结论，联合应用氯吡格雷+PPIs会增加MACE率，但不会增加远期死亡率。
不过，2010年发表在《NEJM》上的一篇RCT研究纳入了3873名使用氯吡格雷的患者，随机进入奥美拉唑20 mg Qd或安慰剂组，结果发现两组的消化道出血具有显著差异（p＜0.001），而心血管事件没有差异（p=0.98）。
Bhatt D L, New England Journal of Medicine, 2010
可能的原因是尽管PPIs降低了氯吡格雷的抗板效应，但却因为降低了消化道出血的风险、增加了患者对氯吡格雷顺应性而获益。另外一方面，研究的随访的时间也较短。
根据2017年ESC的双联抗血小板（DAPT）指南，PPI被列为减少消化道出血的I类推荐。
对于另外的抗血小板药物（阿司匹林、替格瑞洛、普拉格雷等），目前的临床研究并没有发现影响。
ACS患者的PPIs选择，Agewall, European Heart Journal, 2013
目前在应用阿司匹林、替格瑞洛、普拉格雷抗板治疗的患者中，并不限制PPIs的种类。但在使用氯吡格雷的患者中，有专家认为应尽可能使用CYP2C19较弱的竞争性抑制剂（雷贝拉唑、泮托拉唑）。
PPIs的心血管外副作用
Savarino, Digestive & Liver Disease, 2016
除了心血管系统外，PPIs还可能具有其它系统的副作用。
消化系统
①镁缺乏
PPIs目前已被证实可以阻碍肠道的镁吸收。如果患者在使用PPIs期间出现癫痫发作或心律失常，需要考虑存在这种可能。
②钙缺乏
PPIs导致的胃酸分泌减少可能会使钙离子无法从不溶的钙化合物中释放，影响钙的吸收。如果长期使用PPIs，还可能增加骨折的风险。
③铁缺乏
膳食中的铁主要为三价铁离子，很难溶于PH＞3的环境中，因此很难经过反应转化为二价铁。PPIs导致的低酸环境在一些研究中认为会导致患者血色素下降。
④维生素B12缺乏
PPIs导致的低酸环境使B12很难与其它蛋白分离，因此B12很难与内因子结合，导致吸收障碍。不过维生素B12在体内的储备量一般很高，很少导致不良后果。
⑤肠道菌群失调
低酸的胃液对细菌的杀伤性降低，导致肠道菌群的失调，特别是容易产生艰难梭菌感染。
⑥胃泌素增高
在PPIs影响H离子分泌后，会反馈性导致胃泌素水平升高，导致胃类癌、胃癌、胃息肉的产生。
神经系统
PPIs在动物试验中观察到了可能会影响淀粉样蛋白的代谢。在人类的大型前瞻性队列研究中也发现了PPIs使用者阿尔兹海默症患病率明显升高。目前需要大型的RCT研究来印证这一假想。
呼吸系统
目前的大型META分析发现PPIs使用者社区获得性肺炎（CAP）患病率显著升高，可能与胃内低酸环境导致的细菌增殖、吸入肺内有关，尤其在开始使用的第一个月，CAP的风险可能增加超过一倍。
另外，PPIs与其他药物一样，也可能会导致肾损害，多表现为急性间质性肾炎（AIN）和慢性肾脏病（CKD）。
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