冠心病发病机制的代谢组学初步探索

心血管疾病是世界范围内致死性疾病排名首位的疾病，其中冠状动脉粥样硬化性心脏病的危害最大，是成年人心脏病住院和死亡的第一位原因。近几十年来，冠心病的许多易患因素（年龄、高血压、高血脂、吸烟、糖尿病、冠心病家族史等）己被初步明确，关于冠心病动脉粥样硬化病理生理机制的假说也不断被提出（脂质代谢异常、慢性炎症、免疫紊乱、氧化应激、内皮损伤与病理修复等），虽然推动了许多药物与介入治疗的革新进步，但ＣＨＤ发病率和死亡率仍逐年上升，动脉粥样硬化形成进展的确切分子机制仍蒙着面纱既往研究已经证实冠状动脉粥样硬化性心脏病是一种由多基因遗传因素和环境危险因素共同作用的疾病，并且已认识到代谢综合征、新陈代谢紊乱与冠心病的发病密切相关。因而可以推测不同人群受到不同遗传因素和环境危险因素相互作用后将最终影响共同的生物代谢过程，因此近十年人们开始尝试通过代谢组学手段从小分子代谢物水平的变化研宄冠心病动脉粥样硬化的病理形成机制。

基因组决定着生物个体的生长、发育、表型和代谢，转录组反应基因表达过程中ｍＲＮＡ的转录、加工和降解，蛋白质组反应基因表达过程中蛋白质的合成、修饰、转运和降解，而代谢组作为生物信息流终端，是基因组、转录组和蛋白质组之间相互联系与调控的结果。因此如果说基因组学、转录组学和蛋白质组学能够预测机体可能发生的事件，则代谢组学研宄真正己经发生的事件。借助高通量的检测技术、先进的分析方法及系统生物学理论方法，代谢组学研究能够反应生命体系在受到环境影响、病理生理扰动、基因变异共同及相互作用时产生的各种代谢物的质和量的变化及变化规律，能够为探索疾病病理生理机制提供全面的血浆代谢图谱改变，目前已经成为生物学与医药学的研宄热点。代谢组学可以测定生物体液（如血液、尿液、唾液）、细胞提取物和组织提取液，常用的检测技术有高分辨核磁共振法和液态色谱或气相色谱质谱联用法，液态色谱或气相色谱质谱联用的方法相较核磁共振法能够分析范围更广泛的代谢物，普适性、灵敏度和特异性也更高，因此在目前的代谢组学研究中使用最广泛。

代谢组学从研宄目的角度分为靶向代谢组学研宄和非靶向代谢组学研宄，靶向代谢组学即在患病人群与对照人群中针对性的验证一组特定代谢物的水平差异，代谢物的水平能够被精确定量但检测数目受到初始研究设计的限制；非靶向代谢组学旨在反映疾病的整体内环境代谢变化，不预设靶标的广泛性检测为研宄者提供半定量的疾病代谢谱指纹信息，并为靶向代谢组学提供潜在的验证靶标。既往冠心病代谢组学研宄大多数为靶向代谢组学研究，研宄靶向验证了一批如支链氨基酸、中短链肉毒碱、精氨酸代谢物等多数源自于糖尿病代谢领域的疾病相关代谢物，在校正传统危险因素后仍与冠心病强烈相关联，并且加入传统冠心病危险因素建立的疾病风险预测模型后能够显著增加模型的预测能力。这些研宄结果为代谢组学手段未来广泛参与到无创的冠心病临床筛查、诊断及预后评估中提供了的支持。但相对来说，能够反映冠心病患者整体内环境代谢扰动并以探寻新的代谢标志物及发病机制为导向的非靶向代谢组学研宄却开展的十分有限。而且透过小分子代谢物扰动的“现象”剥茧抽丝探寻其代谢通路紊乱与疾病病理生理过程因果关系的“本质”的研究更是凤毛麟角。糖尿病为代谢组学研究较为活跃的领域，不仅可以为同为代谢紊乱性疾病的冠心病提供代谢物靶标，而且其通过动物实验、细胞实验对代谢扰乱所蕴含的疾病病理生理机制的验证实践也值得借鉴。

因此我们的研宄借助超高效液相色谱－飞行时间质谱联用的非靶向代谢组学方法分析了严重冠脉狭窄的冠心病患者组和冠脉造影正常对照组之间的血浆代谢物差异，并通过细胞实验探索了其中最具创新意义的组间差异代谢物吡哆酸对两种冠状动脉粥样硬化病理形成紧密相关的细胞的増殖増殖及炎症反应的影响。我们旨在不仅提供更全面的冠心病血浆代谢图谱改变、发掘新的疾病相关代谢标志物，而且完成特定代谢紊乱相关的冠心病动脉粥样硬化病理生理机制的初步探索。随着代谢组学技术日臻完善，相信在不久的将来，这种技术将会在很大程度上改变疾病发病机制的研究方式，革新疾病诊断和治疗思路，尤其在促进心血管病的研宄和诊断方面扮演重要角色。

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