慢加急性肝衰竭主题月评—3月刊：ACLF诊断标准统一的基本要素探讨

前言

“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。

本期阐述了ACLF诊断的三大要素：慢性肝病基础与诱因、器官衰竭和短期高病死率。最后对本月（2020.02.21-2020.03.20）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。

关于作者：

中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国17家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的HBV高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”（ChineseAcuTe-on-CHronicLIverFailurE），包含2个大型队列（入组2600例的探索队列与入组1370例的验证队列）。

颜华东，浙江大学传染病学博士（师从李兰娟院士），中国科学院大学宁波华美医院肝病科副主任医师，宁波大学医学院硕士生导师，从事肝病及传染病临床及科研工作17年，2010年参加日本JICA肝炎研修项目“病毒性肝炎的流行病学、诊断与治疗”，2012年到2013年浙江大学传染病诊治国家重点实验室进修学习，2014年英国伦敦大学学院（UCL）及附属皇家自由医院肝病中心访问学者。擅长慢性乙型肝炎抗病毒治疗，疑难及重症肝病综合治疗等。学术兼职包括担任全国疑难及重症肝病攻关协作组全国委员，浙江省医学会肝病分会青年副主任委员，浙江省中西医结合感染分会青年委员，宁波市医学会肝病分会委员兼秘书，宁波市中西医结合感染分会委员，宁波市领军与拔尖人才第三层次。目前主持浙江省自然基金基础公益项目1项，浙江省医药卫生平台重点项目1项，一般项目1项，中国肝炎防治基金2项，参与“十三五”科技重大专项3项，宁波市社发重大专项1项，发表论文20余篇，SCI论文12篇。

主题评述

慢加急性肝衰竭（Acute on chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基础上因为不同诱因出现多器官衰竭及短期内高病死率的临床综合征。目前ACLF的诊断标准尚未统一，但均须包含三个关键要素：①慢性肝病基础与诱因；②合并肝内或者肝外器官衰竭；③短期内出现高病死率。

ACLF可以发生在慢性肝病自然史的各个阶段，包括无肝硬化、代偿期肝硬化及失代偿期肝硬化。诱因可以分为肝脏诱因和肝外诱因，常见的肝脏诱因包括乙型肝炎病毒活化、重叠甲肝戊肝、药物性肝炎、酒精性肝炎及自身免疫性肝炎发作等，主要发生在无肝硬化和代偿期肝硬化；肝外诱因包括细菌感染、消化道出血、手术等，也有部分患者未发现明显诱因，主要发生在进展性肝硬化合并门静脉高压的患者中。

器官衰竭可以分为肝内器官衰竭和肝外器官衰竭，肝内器官衰竭主要包括肝脏与凝血衰竭，是肝脏诱因ACLF早期主要的器官衰竭；肝外器官衰竭包括肾脏、脑、循环与呼吸衰竭，常见于肝外诱因ACLF。

ACLF病死率明显高于肝硬化急性失代偿及严重肝损伤患者，对高危人群进行死亡危险分层将会有助于临床有效管理患者。根据诱因将ACLF分为肝脏诱因ACLF和肝外诱因ACLF，对于理解、定义和管理ACLF有重要意义。协调差异，制定全世界统一的ACLF标准，对于推进ACLF的临床诊治、转化及基础研究至关重要。

壹

ACLF的背景

2008年，亚太肝病学会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）发布基于专家共识的APASL–ACLF诊断标准[1]。2013年，欧洲肝脏学会慢性肝衰竭工作组（European Association for the Study of the Liver-chronic Liver Failure Consortium，EASL-CLIF）通过前瞻性、大规模、多中心的临床研究[EASL- CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis （CANONIC） study]，引入器官衰竭概念，提出EASL-ACLF的新定义和诊断标准[2]。2014年北美肝病协会终末期肝病工作组（North American Consortium for the Study of End- Liver Disease, NACSELD）在感染相关失代偿肝硬化中使用2个肝外器官衰竭定义ACLF[3]。2018年中国乙型重型肝炎研究组 （Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B，COSSH）在乙型肝炎患者中提出COSSH标准，对EASL-ACLF标准进行补充[4]。

不同ACLF诊断标准给全球肝病医生和科研人员带来了前所未有的困惑。2014年世界胃肠病学大会（WGC）提出全球统一的ACLF定义（共识定义）[5]，ACLF诊断的最关键要素应该包括：①慢性肝病基础与诱因；②合并肝内或者肝外器官衰竭；③短期内出现高病死率。

贰

ACLF的慢性肝病基础与诱因

ACLF可以发生在慢性肝病自然史的各个阶段，包括无肝硬化、代偿期肝硬化及失代偿期肝硬化。从全球尤其是亚太地区的数据来看，ACLF特别是肝脏诱因ACLF主要发生在无肝硬化和代偿期肝硬化中，部分酒精性重型肝炎也发生在失代偿期肝硬化。失代偿肝硬化患者主要以肝外器官衰竭出现为主。WGC共识ACLF也首次提出在无肝硬化患者，代偿期肝硬化患者和失代偿期患者中存在A、B和C三种不同类型的ACLF，见图1。

图1.共识ACLF提出存在A、B和C三种类型

慢性肝病病因主要包括乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病及不明原因（非酒精性脂肪肝）。丙型肝炎和非酒精性脂肪肝在自然史早期发生ACLF可能性很低，主要发生在失代偿肝硬化以后。

ACLF诱因可以分为肝脏诱因和肝外诱因[6]，常见的肝脏诱因包括乙型肝炎病毒活化、重叠甲肝戊肝、药物性肝炎、酒精性肝炎及自身免疫性肝炎发作等，主要发生在无肝硬化和代偿期肝硬化等；肝外诱因包括细菌感染、消化道出血、手术等，也有部分患者未发现明显诱因，主要发生在进展性肝硬化合并门静脉高压的患者中，详见表1。

表1. ACLF诱因

叁

ACLF的器官衰竭

CANONIC研究基于改良的SOFA评分提出的CLIF-SOFA评分及CLIF-OF评分[2]，是目前最具循证医学证据基础的用于定义和评估器官衰竭的工具之一。器官衰竭可以分为肝脏器官衰竭和肝外器官衰竭[6]，肝脏器官衰竭主要包括肝脏与凝血衰竭，是肝脏诱因ACLF早期主要的器官衰竭；肝外器官衰竭为肾脏、脑、循环与呼吸衰竭，在肝外诱因ACLF中非常常见。基于不同器官衰竭有不同的免疫机制和治疗靶点（图2）。

肆

ACLF的短期高病死率与死亡危险分层

ACLF患者短期病死率显著高于肝硬化急性失代偿及严重肝损伤患者，故短期高病死率是ACLF诊断要素之一。目前一般认为，特定人群ACLF的诊断须满足其28天病死率15%、90天病死率25%的标准。对高危人群进行死亡危险分层将会有助于临床有效管理患者。目前欧洲对于肝硬化急性失代偿患者制定了完整的死亡危险分层及管理路线图（图3）。ACLF患者28天病死率显著高于非ACLF患者，且随着ACLF等级上升逐级升高[2]。对于28天病死率小于15%的患者，由于不符合短期高病死率的要素，不建议诊断ACLF。这样全球统一的ACLF诊断标准将会识别出目前临床上病死率较高的一群人。

图3. 失代偿肝硬化与ACLF死亡危险分层

伍

肝脏诱因ACLF和肝外诱因ACLF

根据诱因将ACLF分为肝脏诱因ACLF和肝外诱因ACLF，对于理解、定义和管理ACLF有重要意义。表2 从年龄、肝病自然史、病因、危险因素与诱因、早期严重发作形式、早期器官衰竭、预后模型、短期与长期预后及现有诊断标准等方面对肝脏诱因ACLF与肝外诱因ACLF进行了对比。

表2. 肝脏诱因ACLF与肝外诱因ACLF比较

陆

总结

总体而言，慢加急性肝衰竭病死率居高不下，治疗效果有待进一步提高。李氏人工肝系统（Li’s artificial liver system，Li-ALS）治疗肝脏诱因ACLF显示了一定疗效，肝移植是目前唯一被证明能够降低病死率的有效治疗手段，但受到肝源等许多限制，激素治疗、粒细胞刺激因子治疗及干细胞移植治疗需要更多的循证医学证据。

因不同地区在ACLF的病因及诊断上存在诸多差异，认识ACLF诊断的基本要素，对于制定出统一的ACLF诊断标准及分期，阐明ACLF的自然史、演变过程及发病机制，制定临床管理与治疗策略路径都具有重要意义。

参考文献：（可上下滑动查看）

[1]Sarin SK, Kumar A, Almeida JA, et al. Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL). Hepatol Int 2009;3:269-282.

[2]Moreau R, Jalan R, Gines P, Pavesi M, Angeli P, Cordoba J, Durand F, et al. Acute-on-Chronic Liver Failure Is a Distinct Syndrome That Develops in Patients With Acute Decompensation of Cirrhosis. Gastroenterology 2013;144:1426-1437.

[3]Bajaj JS, O&apos;Leary JG, Reddy KR, et al. Survival in?infection related?acute on chronic?liver?failure is defined by extrahepatic organ failures. <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24677131>Hepatology. 2014 Jul;60(1):250-6. [4]Wu?T,?Li?J,?Shao?L?on behalf of the Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B (COSSH), et al Development of diagnostic criteria and a prognostic score for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure.Gut?2018;67:2181-2191.

[5]Jalan R, Yurdaydin C, Bajaj JS, Acharya SK, Arroyo V, Lin HC, Gines P, et al. Toward an improved definition of acute-on-chronic liver failure. Gastroenterology 2014;147:4-10.

[6]Shi Yu,Yang Ying,Hu Yaoren et al. Acute-on-chronic liver failure precipitated by hepatic injury is distinct from that precipitated by extrahepatic insults.[J] .Hepatology, 2015, 62: 232-42.

近一月ACLF的研究统计及简评

2020.02.21至2020.03.20在PubMed共发表ACLF文章14篇，涉及定义、总论及流行病学、发病机制 、诊断及预后、治疗，详细分布如下。

图.2020.1.21～2020.2.20于PubMed上检索到的ACLF相关文章分布

Weichselbaum L, et al. Epigenetic basis for monocyte dysfunction in patients with severe alcoholic hepatitis. J. Hepatol. 2020 Mar 04. doi: 10.1016/j.jhep.2020.02.017. IF=18.946（发病机制）

简述：本文介绍了一项重度酒精性肝炎患者外周血免疫细胞分子变化机制的研究，该研究使用各种病原体相关分子模式（PAMPs）对34例酒精相关肝硬化患者[（18例活检证实为重度酒精性肝炎（sAH），12名健康对照者和11名慢性饮酒但无明显肝脏疾病的患者]体外全血刺激，并对其进行了全血表型分析。

结果显示重度酒精性肝炎患者的循环单核细胞和常规树突状细胞（DC）出现复杂变化，激活性和抑制性表面标志物增加，且在革兰阴性菌或真菌刺激后减弱了促炎反应。PAMPs刺激下这些免疫细胞产生多功能细胞因子的能力下降，与28天出现感染或90天死亡的风险相关。在基因层面，重度酒精性肝炎患者出现CD14 +单核细胞关键的先天免疫和代谢途径下调以及重要的免疫调节因子上调。

简评：sAH患者出现循环免疫细胞功能障碍，单核细胞在表观遗传和基因转录层面出现改变，使其在革兰阴性菌或真菌病原体相关的PAMPs刺激下产生炎性细胞因子的能力严重受损，这与sAH患者感染的易感性增加有关，预后不良。

Daxian Wu, et al. Plasminogen as a prognostic biomarker for HBV-related acute-on-chronic liver failure. J. Clin. Invest. 2020 Mar 16. doi: 10.1172/JCI130197. IF=12.282 （预后）

简述：本文主要对HBV-ACLF患者预后相关的生物标志物进行了研究，在对10例HBV相关的急性肝失代偿患者和20例HBV-ACLF患者进行了三串联质谱标记（TMT标记）定量蛋白质组学研究，并对候选生物标志物进行了进一步研究确认。测定了207名HBV-ACLF患者纤溶酶原值，高纤溶酶原组的累积生存率显著高于低纤溶酶原组（P<0.001），并观察纤溶酶原的动态变化，纤溶酶原水平在幸存者中逐渐增加，在未幸存者中逐渐降低。

结果显示纤溶酶原是HBV-ACLF的有意义的预后生物标志物，连续的纤溶酶原测量可以描述HBV-ACLF的临床过程。P5评分，一个包含纤溶酶原水平、肝性脑病、年龄、国际标准化比率（INR）和总胆红素的预测模型，明显优于Child-Pugh、终末期肝病模型（MELD）、慢性肝衰竭联合ACLF（Clif-C ACLF）及中国重型乙型肝炎研究小组（COSSH）评分。P5是HBV-ACLF的高性能预后评分。

简评：纤溶酶原是血浆纤维蛋白水解酶无活性的前体。ACLF患者由于肝的合成功能受损，纤溶酶原水平随之降低，因此，纤溶酶原可能与HBV-ACLF患者肝脏损伤、纤溶酶原耗竭等机制有关，从而与其进展预后相关。

Beiling Li, et al. Clinical features and outcomes of bacterascites in cirrhotic patients: a retrospective, multicentre study. Liver Int. 2020 Mar 03. DOI:10.1111/liv.14418. IF=5.542 （预后）

简述：该文介绍了肝硬化合并细菌性腹水患者的临床特征和预后。该研究为一项回顾性的多中心研究，对两组肝硬化患者进行评估。第一组为来自11家医院的418名腹水培养阳性的患者，第二组包括208名来自前瞻性队列（NCT02457637）的无菌性腹水患者。

第一组中254例（60.8%）患者被诊断为细菌性腹水，164例（39.2%）患者为培养阳性的自发性细菌性腹膜炎（SBP）。对于有慢加急性肝衰竭（ACLF）的细菌性腹水和培养阳性SBP患者，28天病死率分别为41.3%和65.5%（P=0.015）。在无ACLF的细菌性腹水和培养阳性SBP患者中，28天内进展为ACLF的概率分别为10.1%和14.8%（P=0.216），住院急性肾损伤（AKI）的患病率为14.4%和30.6%（P=0.001）。细菌性腹水患者的28天病死率明显高于无菌性腹水患者（18.4%对8.6%；P=0.010）。

简评：该研究提示细菌性腹水患者有不可忽视的不良临床预后，包括住院AKI、进展为ACLF和28天病死率。感染是ACLF的主要诱因，细菌性腹水诱发ACLF的潜在机制为肠道通透性和肠道菌群移位增加，从而引起系统性炎症反应及随后的多器官衰竭。因此，未来的研究是有必要的，以加快细菌的诊断和优化抗生素治疗。

Weiyun Jiang, et al. Prevalence and short-term outcome of acute kidney injury in patients with acute-on-chronic liver failure: a meta-analysis. J. Viral Hepat. 2020 Mar 05. doi: 10.1111/JVH.13287. IF=4.016 （预后）

简述：该文探讨了急性肾损伤（AKI）对慢加急性肝衰竭（ACLF）患者预后的影响。该研究分析共纳入PubMed、Web of Science和Cochrane Library上从2011年至2019年评估AKI对ACLF结果影响的相关原始文章8篇，共3610例，计算1个月和3个月病死率的95%置信区间（CI）的比值比（OR），评估血管收缩剂对肝肾综合征（HRS）-AKI的反应率。

分析结果显示ACLF患者的AKI患病率为41% （95%CI：32%-50%）。AKI的存在与ACLF 患者1个月病死率 （OR：3.98, 95%CI：3.09-5.12;P<0.001）和3个月病死率（OR：4.98, 95%CI：3.59-6.92;P<0.001）显著相关。此外，AKI≥2期的患者3个月病死率高于1期（OR：3.89, 95%CI：2.60-5.82;P<0.001），3期患者的死亡率高于2期及以下患者（OR：3.77, 95%CI：2.10-6.77;P<0.001）。血管收缩剂的总有效率为32% （95%CI：26%-37%）。

简评：AKI的存在对这些患者的短期预后有显著的不良影响。这项研究表明约40%的ACLF患者合并AKI，且AKI的存在显著增加了短期病死率，同时血管收缩剂对HRS-AKI的反应率较低。