NEJM：阿司匹林预防肝癌和肝病死亡！研究支持病毒性肝炎患者获益

▎药明康德内容团队编辑

“好消息，因为目前没有已批准的药物可以预防病毒性肝炎患者发生肝癌。”

今天，《新英格兰医学杂志》最新发表一篇重要论文，阿司匹林预防癌症的潜在作用再次走到聚光灯下。

一项在超5万名瑞典慢性病毒性肝炎患者中开展的研究显示，低剂量阿司匹林可显著大幅降低发生肝细胞癌（肝癌的主要形式）和肝病相关死亡的风险，且不会明显增加胃肠道出血的发生率。

研究由美国哈佛大学医学院麻省总医院（Massachusetts General Hospital）、瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institutet）、美国哥伦比亚大学（Columbia University）等多家机构的研究人员共同完成。

截图来源：New England Journal of Medicine

这是一项基于人群的研究，从瑞典国家注册中心识别、纳入了2005-2015年间被诊断出患有慢性乙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）的50275名成人患者（13276例乙肝和36999例丙肝）。这些患者没有同时患有艾滋病毒感染或肝细胞癌，或在诊断为肝炎的180天内接受过阿司匹林或其他抗血小板治疗。

其中14205人（2998例乙肝和11207例丙肝）在研究期间开始服用低剂量阿司匹林，定义为自诊断为乙肝或丙肝至少180天后，以瑞典推荐的75mg或160mg低剂量计，首次连续开具90天或更多剂量阿司匹林处方，且未接受其他抗血小板治疗。其余36070人则被定义非无阿司匹林服用者。

服用者和非服用者的肝炎诊断年龄分别为平均50.5岁和39.6岁。服用者中56%患有冠状动脉疾病，多达87%的人具有至少一种心血管危险因素，包括糖尿病、血脂异常，肥胖或高血压。

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在中位时间长达7.9年的随访期间，有1612例肝细胞癌新发病例和5017例与肝病有关的死亡。尽管阿司匹林服用者普遍年纪更大，基础心血管状况更差，但肝细胞癌发病风险和肝病相关死亡风险都更低！

阿司匹林服用者的肝细胞癌估算累积发病率为4.0%，而非阿司匹林服用者中这一数字为8.3%。调整其他混杂影响因素后，服用阿司匹林的慢性病毒性肝炎人群，发生肝细胞癌的风险大幅降低了31%。

进一步分析发现，随着持续服用阿司匹林的时间延长，风险降低程度会越发明显。相比较于短期服用阿司匹林3个月-不足1年的慢性病毒性肝炎人群：

• 服用1年-不足3年，肝细胞癌风险进一步降低10%，

• 服用3年-不足5年，肝细胞癌风险进一步降低34%，

• 服用5年及以上，肝细胞癌风险进一步降低43%。

在服用者和非服用者中，10年肝病相关死亡率分别为11%和17.9%。调整其他混杂影响因素后，服用阿司匹林的慢性病毒性肝炎人群，死于肝脏问题的风险大幅降低27%。

在10年胃肠道出血风险方面，服用阿司匹林的影响不大。服用组和非服用组的发生率为7.8%和6.9%，没有显著差异。

在所有的人群亚组分析和敏感性分析中，上述结果都是一致的。

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研究团队指出，“这些发现拓展了既往研究的结果。”此前来自美国和欧洲的观察性研究多少受限于研究人群的选择，或人群暴露情况的不平衡，或缺乏肝脏结局关键指标的详细数据。另一方面，临床前证据也支持阿司匹林的抗炎作用有助于预防肝病和肝细胞癌的发生发展，而在肝星状细胞（与肝纤维化有关）和炎性癌症中，促炎性的环氧合酶2会过度表达。

研究团队承认回顾性研究有所局限，比如受试人群仅限于病毒性肝炎白人患者，也缺乏一些潜在相关信息，如吸烟、丙肝病毒根除或乙肝病毒DNA水平、肝纤维化分期、肝细胞癌筛查、黄曲霉素暴露等。因此，他们提出，“我们的发现支持，有必要进行随机临床试验来检验阿司匹林用于肝细胞癌一级预防的益处。从而进一步阐明启动阿司匹林治疗的适当时机、最短必要的治疗持续时间，以及在其他人群中的效果。”

美国西奈山伊坎医学院Augusto Villanueva Rodriguez博士点评表示，“（这项研究带来了）好消息，因为目前没有已批准的药物可以预防病毒性肝炎患者发生肝癌。”同时，他也表达了与研究团队一致的呼吁：“是时候进行一项随机临床试验了。”

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在全球范围内，每年新发肝细胞癌超过50万例，而且主要与慢性感染乙肝或丙肝病毒有关。尽管现有药物可以抑制乙肝病毒，丙肝已经能够被治愈，但乙肝和丙肝患者仍然有相对较高的风险发展为肝硬化，甚至肝癌。对这些慢性肝炎病毒感染者来说，有效预防病情发展的策略将大大改善他们的预后。

期待科学证据进一步积累，阿司匹林能为肝病患者提供预防手段，降低肝癌发生与肝病死亡风险！

参考资料

[1] Simon TG, et al., (2020). Association of aspirin with hepatocellular carcinoma and liver-related mortality. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa1912035

[2] More Evidence Aspirin Cuts Liver Cancer Risk in HBV/HCV. Retrieved Mar 12, 2020, from https://www.medpagetoday.com/gastroenterology/hepatitis/85372

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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