2019华夏肝病论坛︱Richard Moreau教授：ACLF的代谢组学研究

在2019华夏肝病论坛上，Journal of Hepatology前副主编、法国国家健康与医学研究院炎症研究中心Richard Moreau 教授作了题为“Metabolomics in ACLF”的精彩报告，介绍了慢加急性肝衰竭的代谢组学的研究。以下是文字记录。

欧洲肝病学会的慢性肝衰竭联盟（EASL-CLIF C）提出的ACLF定义基于多中心临床注册研究-CANONIC研究。CANONIC研究目的在于探讨肝硬化住院患者的临床转归问题，研究对象不局限于肝硬化感染患者，且制定了切实可行的器官衰竭评分标准。

CANONIC研究的目前结果：研究入组的1343位肝硬化急性失代偿（新发腹水，肝性脑病，上消化道出血，感染，等）患者中，约70%可归为“单纯急性失代偿（Mere AD）组，这些患者的系统性炎症等级较低，外周血CRP和细胞因子轻中度升高，无WBC增多，无器官衰竭发生，28天死亡率＜5%；剩余约30%则归为符合EASL定义的ACLF组，相较Mere AD组，ACLF组患者的系统性炎症等级高，外周血CRP和细胞因子显著升高，WBC增多，同时伴器官衰竭，28天死亡率为20%-80%。

ACLF患者发生多器官衰竭的病理机制可用下图作一概括：

一般认为，肝硬化患者在PAMPs（病原相关分子模式）和DAMPs（损伤相关分子模式）的双重打击下导致系统性炎症反应加剧，外周血WBC升高，出现“细胞因子风暴”，该免疫病理导致组织损伤，进而演化为（多）器官衰竭。

值得关注的是，ACLF患者系统性炎症发生时的“代谢性成本”很高，机体需要消耗大量能量用于：1）炎症因子的合成（如细胞因子，趋化因子，脂质）；2）免疫细胞的增殖和迁移；3）氧化爆发的形成；4）急性时相蛋白的合成。这导致免疫系统和其他机体维稳程序出现能量竞争，正常生理条件下的组织稳态、体温调节、高动力循环、肾小管钠潴留等功能均受到不同程度的抑制。但能量竞争的本质及其可能导致的生理性功能削弱目前尚未完全阐明。与此同时，机体内营养物质（如葡萄糖，脂质，氨基酸）也需重新分配，机体营养供给的优先级发生了病理改变。结合该点，可提出假设：在ACLF相关系统性炎症的背景下，必然出现显著的代谢性变化。

进而，他们与法国原子能和替代能源委员会（CEA）的Junot实验室开展合作，运用高通量代谢组学的方法鉴定和量化外周血中与ACLF密切相关的小分子（代谢组）。很快，他们便将关注点聚焦于色氨酸-犬尿氨酸通路（tryptophan-kynurenine pathway, KP）。

有关色氨酸-犬尿氨酸通路（KP）代谢产物的初步研究结果显示：1）当NAD+被消耗殆尽，KP通路激活，通过其代谢产物喹啉酸（quinolinic acid）可从头开始NAD+的生物合成；2）炎症可抑制喹啉酸下游NAD+的生物合成。

为进一步探究ACLF的代谢表型，对纳入CANONIC队列中的831位ACLF或非ACLF患者，以及队列外的43位代偿期肝硬化患者和29位健康受试者，进行外周血代谢组测定，并与临床指标及细胞因子等数据整合。通过高通量筛选，发现了38种可将ACLF与AD区分开来的外周血代谢产物“指纹”，结果如下：

由于在ACLF及其病程中因细菌感染导致的脓毒血症状态下，机体碳水化合物代谢和脂肪酸β-氧化发生病理改变，结合代谢组学，ACLF患者发生多器官衰竭的病理机制可提出新的假说。

综上所述，在ACLF中，剧烈而持续的系统性炎症与：1）葡萄糖优先供给活化的固有免疫细胞，2）多器官线粒体β-氧化和三羧酸循环受抑有关，表明氧化磷酸化（即ATP产生和O2消耗）的大幅下调。至此，为解释ACLF多器官衰竭发生的原因目前出现了两种格局：剧烈的系统性炎症可能导致组织损伤（免疫因素）或组织内线粒体能量产生减少（非免疫因素），这两种相互独立的机制都会导致器官衰竭。

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摄影：涂爱娜

编辑：陈立畅