为脂肪性肝病制定一种更为准确的命名｜专家视角

作者：Mohammed Eslam，Arun J. Sanyal，

Jacob George

单位：悉尼大学斯托尔肝脏中心

脂肪性肝病包括酒精性脂肪性肝病（AFLD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是目前慢性肝损伤最常见的病因。尽管这些术语通常用于指代不同的疾病，但这两种疾病在发病机制和遗传结构上有明显的重叠，且经常共存。

根据世界卫生组织2018年的全球状况报告，每因有害使用饮酒导致300万例死亡，约占全球死亡人数的5.3%。同样，NAFLD的患病率正在增加，目前影响着全球四分之一的人口。在英国，预计肝病将赶超缺血性心脏病，成为导致人们过早死亡的主要原因。

自1980年Ludwig等人首次对NAFLD进行描述以来，对NAFLD的诊断标准以及命名的恰当性和准确性一直没有重新探讨过。但我们在准确定义NAFLD的自然史、比较或汇集临床试验结果、或基于非生物组织的诊断学发展方面的能力受限，这都反映了目前的定义不够完善。

所以，我们基于对疾病表型（脂肪肝vs脂肪性肝炎）、活动性、疾病阶段和疾病病因的描述，就NAFLD的定义提出了建议。

饮酒量能否作为NAFLD与AFLD的界定依据？

目前，NAFLD的定义以及与AFLD的区别仅基于饮酒量，而我们的定义已假设排除了过量饮酒。对于NAFLD，我们假设酒精摄入量低于阈值，酒精会对临床表型、疾病进展和结果产生显著影响。虽然目前还没有关于酒精使用阈值的共识来排除NAFLD，但通常使用的酒精摄入量为男性30 g/天，女性20 g/天。

轻度（1.0-9.9 g/d）或中度（10.0-29.9 g/d；女性 10-19.9 g/d）饮酒在NAFLD患者当中并不少见。据报道，美国近三分之二的NAFLD成人患者饮酒，其中大多数人饮酒量适中（4杯/周）。

从肝病的角度来看，适量饮酒对NAFLD预后的影响一直存在争议。一些研究表明饮酒具有保护作用，而另一些研究则显示饮酒会增加NAFLD的风险。

但Lancet的一项研究表明，饮酒并没有安全剂量。研究共纳入了1990~2016年来自195个国家的数据，结果发现，与不饮酒的人相比，每天一杯会使相关健康风险增加0.5%，每天饮酒5杯风险则增加37％。

另一项对6732名没有基线肝病的芬兰个体进行的研究表明（平均随访时间为11年），饮酒是导致肝病进展的一个重要风险因素（即使在目前使用的NAFLD定义范围内）。

同样，在最近的一项韩国研究中，对58,927名NAFLD患者和基线纤维化评分较低的患者进行了平均4.9年的随访，结果显示，与不饮酒（0 g/d）者相比，轻度（1.0-9.9 g/d）)或中度（10.0-29.9 g/d；女性为10.0-19.9 g/d）饮酒，与纤维化恶化显著相关。

同样，在芬兰的一项研究中也提到，酒精摄入量在NAFLD定义范围内的人群中，酒精摄入量是发生肝病的一个重要风险因素。作者认为，就肝病风险而言，酒精使用的安全剂量可能并不存在。

在另一份包括有4264例受试者的报告中，对超声诊断确诊为肝脏脂肪变性的成人患者进行了为期不到20年的随访，发现男性饮酒量＞3.0 g/d、女性饮酒量＞1.5 g/d，与死亡率增加有关。这种影响在患有代谢综合征的受试者中更为明显。

酒精摄入的负面影响也延伸到了NASH的预后当中。在最近一项对NAFLD患者进行的配对活检的纵向研究中发现，与不饮酒相比，低至中度饮酒与脂肪变性和NASH的改善较差相关。

进一步的证据来自孟德尔随机化研究，该研究使用与饮酒有关的基因变异作为自变量，替代饮酒量，从而将测量偏差最小化。该报告表明，轻至中度饮酒相关的基因型与脂肪变性、小叶炎症和NAS评分的增加有关。

饮酒对肝病的影响似乎有一个剂量-反应曲线，饮酒量与肝病进展之间有直接关系，而不是一个单一的“J型”关联。而在代谢综合征的背景下，饮酒的负面影响会加剧。虽然这种影响可能不是线性的，但负面影响在轻至中度饮酒者中也存在。

相反，肥胖和代谢综合征则加速了AFLD的进展，增加了肝细胞癌的发生率和死亡率，这可能是NASH协同损伤作用的结果。

根据上述数据，似乎是时候修改我们对AFLD和NAFLD的定义和命名了。

根据目前的证据，有人可能会说，诊断NAFLD的饮酒阈值应该更新为零或接近零。实际上，这是不切实际的，原因有很多，包括但不限于AFLD和NAFLD的高患病率、它们的重叠特征，以及评估NAFLD患者饮酒的方法学挑战。特别是，没有一份问卷能够排除酒精摄入量为零或接近零的情况，而且饮酒的偶发性使血液检测也存在问题。此外，调查问卷通常记录的是当前的饮酒模式，不太准确或无法评估患者之前的饮酒情况和一生的饮酒史，尤其患者还存在“回忆偏差”。

总之，在临床实践中，医生没有足够的时间对饮酒史进行详细的描述。

考虑到这些因素，临床医生需要做到鉴别出，在脂肪肝疾病谱中，哪些是真正的酒精相关性肝病患者（AFLD），哪些是AFLD患者受到了代谢因素的负面影响；哪些是真正的NAFLD患者，其病因为代谢因素且酒精摄入量为零；还有脂肪肝是由代谢异常导致的，且饮酒量≤30 g/d的情况。

目前，最后一种情况被NAFLD一词所包含，不能真正定义为无酒精作用的NAFLD，也不能确认这些患者是否存在系统性代谢功能障碍。

新的脂肪肝命名术语

另一种选择是将NAFLD从词典中删除，使用更能反映临床表型的术语：将反映单纯性代谢功能障碍为主的脂肪肝（metabolic dysfunction predominant fatty liver，MPFL）和酒精相关性损伤为主的脂肪肝（alcohol predominant fatty liver，APFL）作为疾病谱的两端。

脂肪肝的病因既有代谢功能障碍，也有酒精因素；他们的临床阶段、进展和结局。以代谢功能障碍为主的脂肪肝患者可以根据饮酒情况进一步分层。同样，酒精性脂肪肝患者也可以根据代谢特征进行分层（图1）。

注：MPFL：以代谢功能障碍为主的脂肪肝；APFL：酒精性脂肪肝；MPFL/A：以代谢功能障碍为主的脂肪肝，患者有饮酒；MPFL/N：以代谢功能障碍为主的脂肪肝，患者没有饮酒；APFL/M：酒精性脂肪肝，患者同时受代谢功能障碍影响；APFL/N：酒精性脂肪肝，患者不受代谢功能障碍影响

我们认为这不仅仅是语义和命名的问题——若没有更精确地使用术语来定义脂肪肝疾病，对疾病的基础研究和临床护理都不能达到最佳。

总结

综上所述，随着全球脂肪肝患病率的增加，学界正在努力进一步确定脂肪肝的特征和亚表型，将其作为设计临床试验和患者分层的必要工具。

随着越来越多的证据表明，酒精的安全剂量为零，我们开始认识到许多适度饮酒模式对肝病也有影响。除非有证据表明有一种具体的诊断方法，而不仅仅是诊断的排除标准，否则我们呼吁达成共识，为脂肪肝疾病谱制定一种更合适的命名。

医脉通编译自：Mohammed Eslam, Arun J. Sanyal, Jacob George. Toward More Accurate Nomenclature for Fatty Liver Diseases. Gastroenterology. September 2019.
DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.05.064