乙肝肝硬化进展为原发性肝癌的危险因素大盘点
您将了解以下内容：
- 乙肝病毒的病毒学特征
- ALT与肝癌发生的相关性
研究数据表明，在亚洲，约 2/3 的原发性肝癌与感染乙型肝炎病毒 (hepatitis B virus，HBV)相关， 70%-90%的原发性肝癌患者 存在乙肝肝硬化， 而肝硬化患者经过5年后发生原发性肝癌累积率 为 5%-30%。乙肝肝硬化进展为原发性肝癌的危险因素是机体内外多种因素共同作用的结果，而目前获得相关研究的主要危险因素有：病毒学特征、抗病毒治疗 (antiviral therapy， AVT)、肝硬化严重程度、谷丙转氨酶 (alanine aminotransferase，ALT)水平和家族史等。
Age-standardized incidence rates of liver cancer per 100,000 person-years
1.病毒学特征
病毒学特征主要包含三个指标：HBV-DNA 水平、乙肝表面抗原(HBsAg水平和乙肝e抗原(HBeAg)表达状态。
Flowchart of the study. HBsAg = HBV surface antigen, HBV = hepatitis B virus, HCC = hepatocellular carcinoma, NA = nucleos(t)ide analogs.
HBV进入人体后，其DNA与宿主基因逐步整合，引起基因突变、 染色体的重排，并沉默抑癌基因或激活原癌基因，导致肝细胞恶性 病变，促进原发性肝癌发生。持续高水平型HBV-DNA是原发性肝癌发生的危险因素，研究表明，越早的核昔(酸)类似物治疗能够越早 阻止HBV-DNA与宿主基因的整合并且改善组织的炎症，从而降低原发性肝癌的发生率。部分研究发现HBV复制过程中除合成 HBV-DNA 外， 可分泌大量的 HBsAg亚病毒颗粒。乙肝肝硬化患者HBsAg水平高 (>1000 IU/mL)的比HBsAg水平低(<1000 IU/mL) 的发生原发性肝癌的风险高。
HBsAg水平反映肝细胞内HBV-DNA含量。肝细胞内 HBV-DNA含量越低，HBsAg水平越低。相关研究显示，低水平 HBsAg并不意味着疾病得到控制，相反，有可能朝着肝硬化或肝癌的方向发展。乙肝肝硬化患者的HBeAg表达状态与原发性肝癌的发生密切相关，大多数肝硬化患者已由HBeAg (+) 向 HBeAg (-) 转变。
2.抗病毒治疗 (antiviral therapy， AVT)
目前抗乙肝病毒的药物有两大类:α干扰素 (interferon α， IFNα)和核昔(酸)类似物NAs。国内上市的NAs有 5 种:拉米夫定 (lamivudine，LAM)、阿德福韦醋 (adefovir dipivoxil，ADV)、 替比夫定(telbivudine，LdT)、恩替卡韦(entecavir，ETV)和替诺福韦醋(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)。
干扰素(interferons，IFN)是一种具有广泛生物学活性的细胞免疫因子。临床研究显示，IFN可诱导免疫调节，有效降低TGF-ß1和 TIMP-1水平，抑制肿瘤细胞生长，应用IFN治疗对降低原发性肝癌的发生率效果优于 NAs。NAs是治疗乙肝的一线药，但只能抑制病毒复制，不能根除病毒。因此，治疗时机应该基于评估治疗的风险和效果。
研究表明AVT持续时间与原发性肝癌的发生率风险降低相关,长期有效的AVT可降低乙肝肝硬化患者并发原发性肝癌的风险,建议谷丙转氨酶 (alanine aminotransferase，ALT)水平正常的乙肝肝硬化患者也应积极考虑及时行AVT。
3.肝硬化严重程度
根据血清总胆红素水平、血清白蛋白、腹水、肝性脑病和凝血酶原时间，可将肝硬化分为 child-pugh A 级(早期)、B 级(中期)和C 级(晚期)。不同肝硬化分级和原发性肝癌的发病风险之间的关系还没有定论。及时了解肝硬化严重程度并预测原发性肝癌发生风险，对肝硬化患者的诊治、预防具有关键作用。
4.谷丙转氨酶 (alanine aminotransferase，ALT)水平
ALT 作为反映肝细胞功能常用指标，在绝大多数肝病、肝损伤时均可见升高，与肝损伤的程度相关。同时，ALT异常可用于预测原发性肝癌的发展。血清ALT 水平升高提示肝细胞活动性炎症引起的针对HBV的免疫反应存在。此外，这些因素诱导肝细胞的坏死和再生，促进 PHC 的发展。有研究表明，ALT 水平>45U/L 是乙肝肝硬化患者发生原发性肝癌的危险因素。
5.家族史
原发性肝癌虽然不是遗传病，但具有明显的家族聚集性和遗传易感性。研究发现，有HBV感染家族史 (即父母其中一方 HBsAg 阳性) 的乙肝肝硬化患者早发型原发性肝癌的发病风险增加，同时表明肝细胞癌家族史是乙肝肝硬化患者晚发型原发性肝癌的危险因素，应考虑对家族史进行强化筛查。
"