终末期肝病合并细菌感染如何管理？
编者按：在第三届“长三角肝病高峰论坛暨肝脏肿瘤多学科联合诊治学术研讨会”上，大会共同主席、上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授发表了主题演讲——“终末期肝病合并感染如何管理”，《国际肝病》也就此话题特别采访了谢青教授，现将主题报告与采访内容梳理如下，敬请关注！
谢青教授
细菌感染可以造成肝硬化患者多脏器衰竭和死亡各种慢性肝脏疾病可进展至肝硬化，如果代偿性肝硬化继续进展，则导致门静脉压力升高。临床显著门静脉高压（CSPH）的定义为肝静脉压力梯度（HVPG）≥10 mmHg，是肝硬化失代偿的主要动因，患者发生食管胃底静脉曲张出血、腹水和肝性脑病等第一次失代偿事件的风险明显增加。如果进一步失代偿，则可能发生复发性静脉曲张出血/肝性脑病、顽固性腹水、低钠血症、肾衰竭[肝肾综合征（HRS）]和黄疸等第二次失代偿事件，最终导致死亡。
细菌感染可以造成包括代偿和失代偿等任何阶段肝硬化患者的肝脏和肝外器官衰竭，通过细菌/细菌代谢产物、炎症、血管扩张等机制，导致肾衰竭和肝衰竭（黄疸、凝血障碍、肝性脑病）等多脏器衰竭以及慢加急性肝衰竭（ACLF），患者的死亡风险也明显增加。欧洲及其他地区国家的研究发现，肝硬化患者多重耐药菌感染的发生率高达34%，对抗菌药物的应答较差，发生器官衰竭和死亡的风险极高。
讲者团队近日发表于Liver International杂志的一项回顾性研究表明，有细菌感染的肝硬化失代偿患者加上HBV活动，更易导致器官衰竭和增加死亡风险。
肝硬化患者往往因各类并发症导致反复住院率高、各类感染发生风险高、预防性和治疗性抗生素使用频率高。一项研究对507例肝硬化患者的感染情况进行分析表明，自发性细菌性腹膜炎（SBP）、自发性菌血症或自发性脓胸等“自发性”感染是最常见的感染类型，占所有感染的33%，发生感染时，患者可能只表现出肝性脑病或急性肾损伤（AKI），而感染症状往往不明显。
早期合理的抗菌药物治疗非常重要在肝硬化和感染性休克患者中，每延迟一小时启用抗菌药物，发生死亡事件的风险比增加1.1倍；启用不合理抗菌药物治疗，发生死亡事件的风险比增加10倍。
对于所有肝硬化入院患者，无论临床表现，均应进行诊断性腹腔穿刺，如果腹水多形核白细胞（PMN）计数>250/mm3（0.25×109/L），应及时启动抗菌药物治疗。对SBP或自发性菌血症的传统一线治疗药物为诸如头孢噻肟等三代头孢；
对于全身性炎症反应和（或）快速发展的肾损伤、黄疸和（或）肝性脑病患者，应及时进行血培养和尿培养、胸部X片和诊断性腹腔穿刺，对于高度怀疑或确诊为感染者，及时启动抗菌药物治疗；
对尿路感染的传统一线治疗药物为环丙沙星或磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶（SMZ/TMP）；
如果有败血症，则使用三代头孢；对肺炎的传统一线治疗药物为头孢曲松+大环内酯类或左氧氟沙星；
对蜂窝织炎的传统一线治疗药物为头孢曲松+苯唑西林。
肝硬化人群耐药菌感染的流行现状西班牙一项前瞻性研究对404例肝硬化感染患者进行分析表明，社区获得性感染、医疗相关感染（过去3个月中接触过医疗卫生环境）和院内感染（入院48小时后发生的感染）的患者比例分别为36%、34%和30%，应用传统的一线抗菌药物治疗后，相应的缓解率分别为83%、73%和40%，院内感染的缓解率明显较低。
肝硬化相关感染早期最常见的类型是由肠内定植的革兰阴性大肠杆菌移位引发的自发性感染，包括SBP、自发性菌血症或自发性胸膜炎。三代头孢和氟喹诺酮类药抗生素是治疗革兰阴性菌的主要药物，然而，全球耐药菌感染流行现状数据表明，三代头孢和喹诺酮类的耐药率分别高达18%~50%和19%~60%。
随着20世纪90年代末，肝移植术的应用、ICU管理及侵袭性操作的增加，革兰阳性菌感染比例上升，肝硬化细菌感染谱逐步演变，但存在明显地区差异。根据欧洲2014年CDC多重耐药监测数据，欧洲地区耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的流行率为5%~30%；万古霉素耐药屎肠球菌（VRE）的流行率也存在明显的地区差异，为1%~>70%。
2019年4月发表于Gastroenterology杂志上的全球多中心研究分析了亚洲、欧洲、北美、南美46家中心1302例肝硬化感染住院病例，对肝硬化人群的全球多重耐药数据进行更新，但遗憾的是其中来自的亚洲数据中没有包括中国的数据。
2018年10月23日，在上海交通大学医学院附属瑞金医院召开了中国肝硬化住院患者细菌及真菌感染的多中心、前瞻、非干预的观察性临床注册研究（SONIC研究）启动会，由全国23家中心参与，计划入组1232例患者，截止2019年5月31日，已经入组1045例，SONIC研究将为全球肝硬化人群耐药流行调查贡献中国数据！
面对现状，如何合理选择抗菌药物？对于SBP/SB，如果为社区获得性/医疗相关（HCA）感染，可以应用三代头孢或哌拉西林/他唑巴坦，如果为医院获得性/HCA，则应用哌拉西林/他唑巴坦或单独碳青霉烯+糖肽类或利奈唑胺或达托霉素（有脓毒症或革兰阳性多重耐药菌的感染率较高时）；
对于尿路感染，如果为社区获得性/HCA，可以应用环丙沙星或SMZ/TMP、三代头孢或哌拉西林/他唑巴坦，如果为医院获得性/HCA，则应用呋喃妥英或磷霉素、美罗培南±糖肽类；对于肺炎，如果为社区获得性/HCA，可以应用头孢曲松+大环内酯类或莫西沙星/左氧氟沙星或哌拉西林/他唑巴坦，如果为医院获得性/HCA，则应用头孢他啶或美罗培南+左氧氟沙星±糖肽类或利奈唑胺；对于蜂窝织炎，如果为社区获得性/HCA，可以应用三代头孢+苯唑西林或哌拉西林/他唑巴坦，如果为医院获得性/HCA，则应用头孢他啶或美罗培南+苯唑西林或糖肽类或达托霉素或利奈唑胺。
加用白蛋白治疗可以降低SBP患者的短期死亡率SBP是AKI最常见的诱因，由于全身炎症反应，加重内脏/系统血管扩张，有效动脉血容量减少，神经内分泌系统激活，导致肾脏血管收缩，肾血流量减少，最终发生AKI。及时合理的抗生素联合白蛋白治疗，可以减少SBP患者肾功能不全的发生率和短期死亡率。1999年发表于《新英格兰医学杂志》上的一项研究表明，抗生素联合白蛋白治疗组与单独使用抗生素相比，SBP缓解率无显著差异（分别为98%和93%，P>0.05），然而，肾功能不全发生率、住院期间死亡率和3个月内死亡率均显著降低（分别为10%、10%和22%对比32%、7%和41%，P值均<0.001），肌酐>1.0 mg/dL、尿素氮>30 mg/dL的患者从白蛋白治疗中获益最多，因此，白蛋白的主要疗效是预防AKI的发生和加重。
对于肝硬化感染患者，除了启动抗生素治疗外，如果肌酐>1.0 mg/dL，尿素氮>40 mg/dL，胆红素>4.0 mg/dL，推荐静脉应用白蛋白，用量为：诊断当天，1.5 g/Kg体重，后三天，1 g/Kg体重。
免疫调节治疗可望发挥作用提高肝硬化患者的宿主免疫功能，抵御各种病原微生物感染也成为肝硬化感染管理的重要策略。免疫调节治疗得到中华医学会感染病学分会《终末期肝病合并感染诊治专家共识》的推荐：胸腺肽α1用于ACLF、慢性肝衰竭、肝硬化合并SBP患者，有助于降低病死率，降低继发感染发生率。
胸腺肽α1（Tα1）作用于前体细胞和树突状细胞（DCs）上的TLR9和TLR2，刺激细胞内信号传导通路，并导致自然杀伤细胞（NK）活性增加，巨噬细胞活性增强，促进DCs的活化，调节辅助T细胞各亚群的平衡，增加细胞毒性T细胞水平。
ETASS研究为一项多中心、单盲、随机对照试验，共纳入361例确诊为严重脓毒症并入住ICU的患者，按照1:1的比例，随机分配至干预组（n=181例）和对照组（n=180例），干预组接受Tα1 +传统治疗，Tα1的应用剂量为1.6 mg/次，皮下注射，每日2次，5天后改为每日1次，共7天疗程，对照组接受安慰剂+传统治疗，主要研究终点为28天全因死亡率，次要研究终点为第0（入选当天）、第3天和第7天时SOFA（脓毒症相关器官衰竭评估）评分、CD4+/CD8+和mHLA-DR表达的动态变化。结果表明，与传统治疗相较，Tα1联合传统治疗有助于改善严重脓毒症患者的免疫功能，患者的mHLA-DR表达水平显著提高，院内死亡风险显著降低（RR=0.73，95% CI：0.54-0.98，P=0.032）。
肝硬化感染患者的管理流程对于腹水PMN计数>250/mm3，或者经血、尿培养、胸片或诊断性腹腔穿刺以及二代测序等新技术确诊为感染的肝硬化患者，及时启动经验性抗菌药物治疗。对于社区获得性感染，可以应用一线推荐抗生素，对于医院获得性或过去90天内用过抗生素或曾经感染耐药微生物的患者，则选择应用覆盖范围更广的抗生素。一旦得到培养结果，应立即针对性地选择抗菌药物，以缩小抗菌谱。对于严重脓毒症患者，可以加用Tα1治疗（7天疗程）。
总之，细菌感染是肝硬化失代偿患者进一步失代偿和发生ACLF的主要因素；多重耐药微生物导致感染率日益升高；对于真正需要抗菌药物的患者来说，抗生素十分有限；除了合理应用抗菌药物外，仍应注重宿主免疫功能的调控；由于AKI是死亡的主要原因，因此预防AKI的发生和干预AKI的进展非常重要。
