肝病伴癫痫，选药太棘手！看完这篇文章秒懂
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新一代AEDs具有更有利的药代动力学特征及更低的毒性风险，是肝病合并癫痫患者良好的治疗选择。
精炼干货版
当肝脏疾病与癫痫发作同时发生时，应首选有如下特点的AEDs：
最小限度或不经肝代谢
与血浆蛋白无明显结合
具有良好疗效
肝毒性是AEDs少见但潜在的不良反应。认识不同AEDs的潜在肝毒性有助于更好选择肝病患者癫痫发作的治疗方案。
急性、症状性的癫痫发作或癫痫，可使肝病的病程复杂化。大多数药物都由肝脏代谢，可能使肝脏损伤更加严重；并且严重的肝脏疾病也会影响抗癫痫药(AEDs)与血浆蛋白的结合能力，从而增加毒性风险。因此，对于这部分患者来说，选择合适的抗癫痫药物治疗至关重要。
一项发表在Pediatr Neurol杂志上的综述文章[1]，探讨了有关进展期肝病患者癫痫发作的长期治疗选择，以及不同AEDs的肝毒性。熟悉这些治疗选择，了解这些药物的药效学和药代动力学，对临床医生来说是非常重要的。肝病伴癫痫发作患者中
AEDs的治疗建议
在临床上，对肝病伴癫痫发作患者的慢性管理是一项困难的任务。因为肝清除率无法准确计算，所以不可能准确进行药物调整。大多数AEDs为“低摄取药物”，即在第一次通过肝脏时的摄取量<30%。因此，在临床实践中，初始治疗可使用常规剂量，但所需维持剂量或许较低[2]。一般来说，肝代谢轻微或不经肝脏代谢的药物是一线治疗药物，应尽量避免使用肝脏广泛代谢的药物。
相比于传统AEDs，新一代的AEDs提供了更有利的药代动力学特征，不由或极少由肝代谢；同时，这些药物的药物相互作用较少，且蛋白结合能力较低，因此，它们是良好的治疗选择。
本文基于药物的药理学特征及毒性几率，将药物分为从较适合至不太适合等不同类别，提供了不同的治疗选择。具体见表1。
表1 抗癫痫药物的药理特点及在肝病伴癫痫发作患者中的应用建议
一线治疗药物
左乙拉西坦：
一种广谱AEDs,是肝病伴癫痫发作患者理想的一线治疗药物[3]。66%的药物以原型经肾脏排出，24%经酶水解，不到2%的药物通过肝酶代谢[4]。左乙拉西坦安全窗广，未见主要药物相互作用的报道，轻、中度肝功能衰竭患者不需要改变用药剂量。
拉考沙胺：
经由CYP450 2C19系统代谢，未见主要药物相互作用的报道，代谢产物无活性。其蛋白结合能力不足15%，且40%的药物以原型经尿液排出体外。由于药代动力学呈线性，拉考沙胺为一种安全的治疗选择[5]。
托吡酯：
其未代谢药物主要由肾脏排泄，是一种强效抗癫痫药，药物相互作用较少，是使用多种药物治疗的患者的合理选择。
加巴喷丁：
普瑞巴林：
类似于加巴喷丁，不与血浆蛋白结合，且由肾脏排出，由于其良好的药代动力学特征，是治疗肝病伴癫痫发作患者的合理选择[8][9]。
二线治疗药物
奥卡西平：
或许比卡马西平更适合用于肝病伴癫痫发作患者的治疗。它是一种较弱的酶诱导剂，具有线性药代动力学特征，且发生药物相互作用的几率较小。与卡马西平相比，奥卡西平发生过敏反应的几率更小。
唑尼沙胺：
一种广谱抗癫痫药，无明显的肝毒性。其具有线性药代动力学特征。尽管其药代动力学良好，但唑尼沙胺的半衰期可达69小时，建议密切监测[10][11]。
三线治疗药物
卡马西平：
传统的钠通道阻滞剂，主要由肝脏代谢。其通过自动诱导可能会使肝酶水平短暂升高。由于这种酶诱导特性，与新一代钠通道阻滞剂相比，其发生药物间相互作用的几率会更高[12][13][14]。
拉莫三嗪：
最后可选AEDs
丙戊酸：
不推荐在肝功能不全的患者中使用，且应该尽量避免。尽管缺乏强有力的证据，但丙戊酸可能会加重肝脏疾病[15]。其与血浆蛋白的结合率为90%，且游离水平会随慢性肝病的进展而升高，这些都可能会导致药物相互作用及毒性的增加。
苯妥英：
由细胞色素P450代谢，且与肝毒性有关。苯妥英具有非线性药代动力学特征，为了避免中毒，经常监测血药浓度是非常必要的[16]。
苯巴比妥：
由肝脏代谢。其半衰期较长，且可能会加剧先前存在的脑病[17]。除此之外，其还具有发生药物间相互作用的可能。
药物性肝损伤(DILI)是AEDs罕见却潜在的不良反应。
2011年，新的公示标准将DILI定义为：
丙氨酸氨基转移酶水平增加≥3×正常上限（ULN）及总胆红素水平增加≥2× ULN；
丙氨酸氨基转移酶水平增加≥5 ×ULN；
碱性磷酸酶水平增加≥2×ULN(尤其与γ-谷氨酰转肽酶水平升高相关时[23]。
因为在病程不可逆转之前，DILI的发生很难预测，所以这些数值在临床实践中是很有用的。AEDs致肝损伤的机制多种多样，不同AEDs之间的潜在肝毒性也是可变的。
▋ 公认的具有肝毒性的AEDs
丙戊酸：
在世界卫生组织报道的导致药物性肝坏死的药物中，丙戊酸是第三常见的[24]。其损伤机制并不明确，但可能与干扰脂肪酸线粒体的β-氧化有关[25]。如果肝酶升高大于3倍以上ULN，应停用丙戊酸。
药物性肝损伤的临床表现有恶心、呕吐、癫痫发作增加、黄疸及疲乏，而没有过敏反应的症状体征[26]。丙戊酸相关的肝毒性有明确的危险因素，主要危险因素包括患者年龄小及多药治疗，其他危险因素包括发育迟缓、代谢紊乱、发热等[27][28]。具体见表2。
表2 估算特定抗癫痫药物的肝毒性风险
苯妥英：
是一种具有酶诱导作用的芳香AED，也是一种公认具有肝毒性的药物[29]。在25%的患者中，苯妥英会导致丙氨酸氨基转移酶(ALT)短暂且无症状的升高[30]。肝毒性通常发生在治疗的前六周。
卡马西平：
是通过羟基化作用及环氧化作用进行代谢的另一种芳香AED，是公认的会造成肝毒性的药物。使用此药物的患者中，约有10%会出现短暂的、无症状的肝酶升高[31]。儿童肝坏死的几率更高，尤其是暴露于多个AEDs时[32]。
▋ 肝毒性低或发生肝毒性潜力不明的AEDs
左乙拉西坦：
不与细胞色素P450发生相互作用，是肝病伴癫痫发作患者的首选药物。
拉考沙胺：
是新一代AED，药物的40%以原型药的形式由尿液排出。部分药物由肝脏代谢，罕见肝酶升高及肝毒性的报道[33][34][35]。
奥卡西平：
是新一代钠通道阻滞剂，与卡马西平不同，其肝毒性较为罕见，但有过抗癫痫药物超敏反应综合征和肝炎的病例报道[36][37][38]。
托吡酯：
与丙戊酸联合可引发血氨升高，但在单药治疗时引发肝毒性是罕见的。
苯巴比妥：
是最早的芳香AEDs，仅在少数情况下与肝毒性有关。其可使肝酶水平升高，有时与超敏反应、肝炎和急性肝功能衰竭有关[39][40][41]。
拉莫三嗪：
是一种有效且相对安全的药物。极少报道严重肝毒性病例，停药后肝功能可逆转。
唑尼沙胺：
一种第二代抗癫痫药，很少与肝毒性有关。慢性肝硬化患者使用可能会有风险[42][43]。
加巴喷丁：
没有明显的肝代谢，仅个别病例中出现过其可能具有肝毒性的报道。
普瑞巴林：
无抑制或诱导肝酶的作用，潜在肝毒性的报道很少。
总 结
当肝脏疾病与癫痫发作同时发生时，怎样选择最合适的AEDs仍然是一个挑战。如何最大限度的提高疗效及减轻毒性，是每一个临床工作者需要思考的问题。因此，理想的AEDs应具有良好的疗效、最小限度或不经肝代谢、并且与血浆蛋白无明显结合。
肝毒性也是AEDs少见但潜在的不良反应，因此，临床医生有必要认识不同AEDs的潜在肝毒性，以更好选择肝病患者癫痫发作的治疗方案。
审批号：CN-N-KP-EPI-1900085
*声明：仅针对医疗专业人士
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