遗传代谢性肝病的诊治
吉林大学白求恩第一医院
遗传代谢性肝病是指由于遗传性酶缺陷致中间代谢通路异常，某些代谢产物或胆汁淤积导致肝细胞损伤的一大类疾病，并常伴有其他脏器的损伤，多数为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传或x连锁伴性遗传及线粒体遗传等。其病因复杂，种类繁多，目前能确诊的已有600余种，按肝损伤类型可分为肝细胞损伤为主型、高胆红素血症为主型、胆汁淤积为主型；按物质代谢可分为碳水化合物代谢病、氨基酸代谢病、脂肪酸代谢病、有机酸代谢病、线粒体肝病、溶酶体病、过氧化物酶体病、金属代谢障碍及a1-抗胰蛋白酶缺乏症等。随着医疗水平的提高，过去少见的遗传代谢性肝病就诊人数显著增多，特殊、复杂的病例越来越多，已成为临床医生越来越关注的问题。然而，由于这类疾病临床表现复杂，缺乏特异性，常规生化检测的确定性较差，因此早期诊断和治疗这类疾病比较困难，导致很多患者预后不佳。现将几种比较常见的遗传代谢性肝病的诊治进展作一综述。
1 肝豆状核变性
肝豆状核变性又称Wilson病（WD），是由位于染色体13q14.3上的ATP7B基因突变引起的铜代谢障碍疾病。致病基因ATP7B突变导致其编码的ATP酶功能降低，从而影响血清铜蓝蛋白的合成以及胆道铜排泄，导致铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起氧化损伤和细胞凋亡，导致进行性加重的肝损伤直至肝硬化、锥体外系和精神症状、肾损害及角膜色素环等。因此，WD是一种多系统疾病，但肝损伤是最早和最常见的表现。目前人类基因突变数据库中描述了700多种ATP7B基因的突变，其中欧洲和北美最常见的突变是p.H1069Q，亚洲最常见的突变是p.R778L。世界卫生组织估计全球WD的流行率是1/10万~1/3万。中国的WD患病率高于西方国家，2014年Cheng等在安徽省三个县（金寨、含山、利辛县）进行了两次连续调查，共检查了153 370人，确定了9个WD患者，其患病率为5.87/10万。随着医生对WD认识的提高和诊断技术的发展，诊断为WD的患者数量在不断增加。
2008年美国肝病学会制订的WD诊疗指南和2012年欧洲指南对WD的诊断原则已经比较明确，目前直接序列分析是识别ATP7B突变最准确的方法，其在临床上的应用越来越多。WD患者现有的疗法包括药物治疗和肝移植，主要有铜螯合剂和锌盐两大类药物，如青霉胺、硫酸锌等。经过正确及时的治疗，能缓解病情进展；但误诊、延迟治疗或治疗剂量不足，病情将进展。四硫钼酸盐是一种有前景的治疗方法，早期研究表明，它在治疗开始后很少引起进一步或不可逆的神经损伤，目前正在进行Ⅱ期和Ⅲ期跨国临床试验。将在WD动物模型中成功的基因治疗研究——使用ATP7B构建的病毒载体对WD患者进行治疗，可能为这种疾病提供一种“治愈”方法。
2 遗传性血色病(HH)
HH是由铁代谢相关基因突变引起体内铁吸收过多的铁代谢障碍性疾病，过量铁沉积在肝脏、胰腺、心脏等器官，从而导致肝硬化、肝细胞癌、糖尿病、心肌病等一系列严重并发症。按照基因变异类型的不同，可将HH分为4个类型。1型HH, 也称HFE相关HH，最常见于染色体6p21.3上的HFE基因突变。2型为非HFE相关HH，代表一种罕见的易导致铁超载的基因突变谱：2A型HH，由染色体1q21上的HJV基因突变引起；2B型HH，由染色体19q13上的HAMP基因突变引起。HH 3型和4型分别由染色体7q22和2q32上的TFR2和SLC40A1基因突变引起。目前认为 HH 的发病机制可能与上述基因突变有关, 导致转铁蛋白－转铁蛋白受体机制紊乱。HH在欧洲北部的白种人群中最为常见，患病率在1∶150和1∶250之间，而其他种群中的流行率要低得多。目前我国HH的患病率尚不清楚，相关报道多为个案分析。
目前HH的诊断主要基于机体铁储备增加、MRI和基因检测。2015年美国肝病学会血色病治疗指南指出，对于症状、体征及家族史符合血色病的患者，应联合检测铁蛋白及转铁蛋白饱和度，如转铁蛋白饱和度＞45%或铁蛋白超过正常上限水平，应进一步行HFE基因C282Y及H63D位点检测或肝活组织检查进一步明确诊断，HFE、TFR2、SLC40A1、HAMP、HJV等基因检测可指导不同亚型HH的诊断。常规静脉切开放血术仍然是HH的一线治疗方法，如存在放血禁忌或不能耐受放血治疗，可采用铁离子螯合剂处理，目前多采用口服新型的铁螯合剂地拉罗司。红细胞分离术联合促红细胞生成素是一种现代的治疗方案，未来有望代替常规的静脉放血，成为HH患者的首选治疗方案。
3 糖原累积病（GSD）
GSD是一类由于基因缺陷导致在糖原合成或水解过程中酶缺乏或活性降低，引起机体能量代谢障碍和糖原在组织中过多沉积的遗传性糖代谢障碍疾病。依据缺陷酶或转运体的不同可分为十几个类型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型肝脏损伤最严重。GSD（所有类型）在欧洲、加拿大和美国的总体发病率估计在1/4万~1/2万，但这种发病率可能被低估。中国GSD的发病率相对较低，缺乏大规模的流行病学资料。
根据病史、体征及血生化检测可作出初步临床诊断。随着技术的发展，通过对突变基因进行全基因测序的无创分子遗传学检测可用于确诊，在临床上正逐渐代替肝活组织检查。20世纪80年代开始的生玉米淀粉治疗可有效纠正低血糖，严格遵守饮食疗法能使GSD患者生长和青春期发育接近正常。药物治疗失败可能需要器官移植，肝脏替代是肝脏代谢疾病的终极疗法。体细胞基因疗法是一种很有前途的方法，在GSD-Ia的小鼠和犬模型中，rAAV介导的基因治疗已经获得了代谢异常的长期校正，并可预防长期并发症。
4 α1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)
AATD主要是由位于染色体14q31.32.3上的SERPINAl基因发生突变，致其编码的α1抗胰蛋白酶 (alpha1-antitrypsin,AAT)缺乏引起的常染色体显性遗传性疾病，迄今已经描述了150多个SERPINAl基因突变。AAT分子是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，主要由肝细胞产生。Z突变导致AAT 蛋白折叠异常,只有 10%～15% 能正确折叠后以有活性的单体形式分泌到细胞外, 致使血浆中AAT的含量减少,对中性粒细胞弹性蛋白酶活性的调节功能下降, 导致肺部疾病；不能正确折叠的部分形成多聚体滞留在肝细胞内质网中，导致肝细胞损伤的肝脏疾病。在美国，AATD患病率为1/5000~1/4000，占所有慢性阻塞性肺疾病患者的1%~2%。我国对该疾病的认识不足，具体发病率不详。
目前AATD最有效的诊断方法是将定量试验（血浆AAT水平）及定性试验（AAT突变基因）结合起来，“二代测序”技术的发展可能会为AATD的诊断提供高灵敏度、快速和经济的筛选测试。静脉输注混合人血浆来源的AAT制剂是治疗AATD引起的肺部疾病的标准手段，而AATD相关的肝脏疾病主要是对症治疗和肝移植。目前正在研究新的治疗方案，包括基因疗法或诱导多能干细胞、防止肝细胞内AAT聚合的非扩增策略、自噬增强药物的使用以及使Z突变AAT基因沉默的方法，对于治疗AATD相关肝病具有广阔的前景。
5 遗传性高胆红素血症
遗传性高胆红素血症又称体质性黄疸,是一类由于遗传性基因缺陷致肝细胞对胆红素摄取、转运、结合或排泄障碍而引起的高胆红素血症的临床综合征。该综合征根据胆红素升高的类型可分为两类，(1)非结合胆红素增高型：包括Gilbert综合征和Crigler-Najjar综合征；（2）结合胆红素增高型：包括Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征。
5.1 Gilbert综合征和Crigler-Najjar综合征
非结合胆红素是通过尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）与葡萄糖醛酸结合转运至肝脏，然后排泄至胆汁中。UGT1A1基因突变可导致UGT1A1酶缺乏和非结合胆红素结合受损，导致遗传性非结合性高胆红素血症，包括Gilbert综合征和Crigler-Najjar综合征，其中Crigler-Najjar综合征又分为Ⅰ、Ⅱ两型。Gilbert综合征是最常见的胆红素代谢性疾病，不同人群的患病率在4％~16％。Crigler-Najjar综合征的流行率目前还不清楚，但在全球范围都有报告，每年出生并存活的1百万例婴儿中约有1个发病。
诊断主要依据分子遗传学测试，采用聚合酶链式反应或DNA片段直接测序法检测 UGT1A1 突变基因为诊断金标准。Gilbert综合征预后较好,无需特殊治疗。目前Ⅰ型Crigler-Najjar综合征患者黄疸的主要疗法是强化光疗，肝移植仍然是其唯一明确的治疗方法。Ⅱ型Crigler-Najjar综合征为良性病变, 有症状的患者仅口服苯巴比妥疗效就较好。目前正在进行的临床前研究使用重组病毒如腺病毒的基因转移载体已成功将UGT1A1基因转移至Crigler-Najjar综合征的Gunn大鼠模型肝脏中，使肝脏能够连续合成UGT1A1。
5.2 Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征
Dubin-Johnson综合征是由位于染色10q24上的ABCC2 / MRP2基因突变导致肝细胞毛细胆管面ABCC2/MRP2蛋白缺失引起胆红素排泄障碍的疾病，以直接胆红素升高为主。Dubin-Johnson综合征临床较为罕见，国内外报道多局限于个案分析。目前可以依据肝酶正常的高胆红素特点进行诊断而无需额外的侵入性检查，预后良好，无需特殊治疗。
Rotor综合征是由SLCO1B基因突变致肝细胞摄取、储存游离胆红素及排泄结合胆红素障碍的常染色体隐性遗传性疾病，临床上极为罕见，发病率未知。通常情况下，仅根据临床表现和肝脏生化检查难以区分Rotor综合征与Dubin-Johnson综合征。Rotor综合征下述4方面与Dubin-Johnson综合征显然不同：(1)BSP潴留试验45 min显著升高，常达20%~40%，90~120 min无再次上升曲线;(2)肝脏外观不呈现黑褐色，肝细胞内无特异色素颗粒沉着;(3)24 h尿中粪卟啉总排泄最明显增加，但粪卟啉异构体的分布如常人;(4)口服胆囊造影显影良好。尿液检测是诊断性的，可以区分Rotor综合征和与Dubin-Johnson综合征。在Rotor综合征中，尿中粪卟啉总排泄量增加了2~5倍，其中粪卟啉异构体Ⅰ占65％；在Dubin-Johnson综合征中，尿粪卟啉总排泄量正常，粪卟啉异构体Ⅰ占80%。分子遗传学检查是确诊的首选方法，基因测序可见SLCO1B基因突变。Rotor综合征目前无特效治疗,预后良好。
6 遗传性胆汁淤积
遗传性胆汁淤积是一种罕见的常染色体隐性遗传性肝病，由与胆盐和脂质的分泌和转运相关的基因缺陷引起，其特征在于肝内胆汁淤积、瘙痒和黄疸，包括进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC)和良性复发性肝内胆汁淤积(BRIC)两类。
6.1 进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）
PFIC依据编码肝细胞膜转运蛋白基因的不同分为5型。PFIC-1型是由位于常染色体18q21-q22区域的ATP8B1基因（编码 FIC1）突变引起；PFIC-2型由位于常染色体2q24上的ABCB11基因（编码 BSEP）突变引起；PFIC-3型由染色体7q21上的ABCB4/MDR3基因（编码MDR3）突变引起；PFIC-4型临床上与PFIC-2型相似，由位于染色体9q12上的TJP2基因突变引起；PFIC-5型由位于染色体12q23.1上的NR1H4基因突变引起。PFIC为罕见病,呈世界性分布,据报道患病率约为1/10万~1/5万，与性别无关。国内尚无该病发病率数据的研究报告。
由于各型PFIC的基因缺陷都已经清楚，所以基因诊断最准确，二代测序的分子遗传学诊断已成功应用于新生儿/婴儿肝内胆汁淤积患者。药物治疗是所有类型PFIC患者的一线治疗方法，部分胆道分流术被认为在疾病进程的早期更为有效，可以减慢肝纤维化的进展，肝移植是PFIC患者最后的治疗手段。法尼酯衍生物X受体激动剂和FGF19类似物是最有前景的抗胆汁淤积方法，目前正在进行一些临床试验的测试。肝细胞移植可能是肝移植的一种替代方法，由于供体肝细胞有限，因此正在研究替代细胞来源。
6.2 良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）
BRIC根据出现编码蛋白缺陷基因的不同可分为1型和2型。BRIC-1型是由位于染色体18q21-q22区域的ATP8B1基因突变影响了FIC1蛋白所致，而BRIC-2型是由位于染色体2q24区域的ABCB11基因突变影响了BSEP蛋白所致。临床上BRIC是PFIC的良性表现形式，目前国内的报道较少，具体发病率不祥。目前 BRIC-1和BRIC-2的诊断基于基因ATP8B1和ABCB11的突变。本病预后良好，治疗的关键是缓解症状。内镜下鼻胆管引流和体外血液净化对难治性瘙痒症患者有效。然而，引起瘙痒即时和完全缓解的机制尚不清楚。
7 总结与展望
遗传代谢性肝病的相对少见性和症状的非特异性为临床早期诊断和治疗这类疾病造成了极大的困难。近年来，基因检测技术的发展可使处于疾病早期而生化及病理改变尚不典型的患者得到早期诊断。而基因治疗的目标是在患者的肝细胞或肝外组织中获得高水平的治疗性基因转移和表达，以自体方式纠正疾病表型。总之，随着对这类疾病发病机制的深入研究，新的诊断和治疗方法必将逐步开发并应用于临床，从而为临床治疗提供更多的靶点。
引证本文：张亚南, 许影, 蒋畅, 等. 遗传代谢性肝病的诊治[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(4): 921-924.