儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗

朱世殊， 张鸿飞

解放军第二医院 青少年肝病诊疗与研究中心

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我国人群HBsAg的阳性率已从1992年的9.75％下降至2006年的7.18％，其中５岁以下儿童HBsAg阳性率已经降至１％以下。但由于我国人口基数大，儿童慢性乙型肝炎（CHB）难以治愈，故我国有不少的CHB儿童。此外，据估计每年有超过15万名乙型肝炎新发感染儿童，因此我国面临着巨大的公共卫生挑战。

然而全球有关儿童CHB抗病毒治疗高等级的循证医学数据尚不多，少数国家出台了儿童CHB抗病毒治疗专家共识，但迄今为止，我国尚没有该方面的专家共识或专家建议，因此国内肝病医生对于儿童CHB抗病毒治疗面临着更大的挑战。本文主要阐述儿童CHB患者目前抗病毒治疗的疗效及存在的问题。

1儿童CHB抗病毒治疗的目标

儿童CHB抗病毒治疗首先必须达到最基本的治疗要求，即抑制HBV DNA直至检测不到血清HBV DNA水平以及ALT水平复常；HBeAg阳性患者达到持续的HBeAg血清转化，肝脏炎症坏死纤维化程度改善，即达到了满意的治疗目标。有一小部分患者通过抗病毒治疗最终能达到HBsAg阴转和（或）血清转化，即临床治愈，这就是所谓的理想治疗目标；但最终希望肝脏中共价闭合环状DNA完全清除，从而达到CHB抗病毒治疗终极目标。有数据表明，CHB儿童和青少年在成人期前将有3%～5%和0.01%～0.03%患者病情进展至肝硬化和肝细胞癌（HCC）。因此，CHB儿童和青少年应通过抗病毒治疗，减少肝脏炎症坏死，逆转肝纤维化，从而减少肝病进展至肝硬化、HCC和成人期的肝硬化、HCC的风险。

2儿童CHB抗病毒治疗时机

儿童CHB一旦被确诊，就要接受定期随访和监测，监测指标包括肝功能（ALT等）、HBV血清学标志物、乙型肝炎表面定量、血清HBV DNA载量及肝脏B超，必要时需进行肝活组织病理检查等。大多数儿童表现为持续的ALT正常、HBV DNA高载量、HBeAg及HBsAg高水平，提示免疫耐受，暂时不需要治疗，继续随访。但如果监测到ALT持续异常，排除了因体质量超标和肥胖导致的非酒精性脂肪性肝病、遗传代谢性肝病(如Wilson′s病等)、自身免疫性肝炎、重叠HCV、重叠HDV、重叠人类免疫缺陷病毒（HIV）、中毒性肝损害、药物性肝损害，另外还排除了是否合并其他感染（如肺炎等）及是否有饮酒史等，此时即确定患儿已进入了免疫活动期，则应启动抗病毒治疗。特别值得强调的是，对于迅速出现肝功能恶化、急性肝衰竭、失代偿肝硬化的乙型肝炎儿童，无论是否已开始治疗，都必须尽快给予抗病毒治疗；对于接受免疫抑制治疗或细胞毒性化疗的HBV感染的儿童，都必须优先抗病毒治疗，抑制病毒复制阻止病情进展。

但在临床中发现CHB儿童即使其ALT水平正常，仍有小部分患者可有不同程度的肝组织学损害。作者对1230例CHB患儿的临床与病理对比研究表明，21.3%ALT正常的患儿其病理提示有活动性病变。研究结果说明这些患者已进入免疫活动期，需要进行抗病毒治疗，否则将错过抗病毒治疗的最佳时机。因此对一些ALT正常的CHB儿童，除定期监测肝功能和肝胆脾B超等以外，必要时应进行肝组织学检查明确肝脏病变，确定是否需要抗病毒治疗。此外还要根据CHB儿童的年龄、肝病家族史尤其是肝硬化和肝癌家族史来决定是否给予抗病毒治疗，以免延误治疗，使病情隐匿进展。

Zhang等报告97例免疫耐受期CHB儿童(肝活组织检查证实）经过干扰素（IFN）+核苷和核苷类药物（NAs）治疗72~144周，最终HBsAg血清学转换达到了37.11%。欧洲2个小样本的治疗免疫耐受期（病毒复制但ALT正常）CHB儿童的临床研究［先予口服8周拉米夫定(LAM)后予LAM联合IFN治疗44周］分别取得了17%和21.4%的HBsAg血清学转换。以上3个针对CHB儿童免疫耐受期治疗的临床研究均取得了较好的疗效。有研究表明CHB免疫耐受期儿童和年轻的成年人并不与T淋巴细胞免疫耐受相关，为上述临床研究提供了理论基础。目前美国和欧洲正在进行治疗CHB免疫耐受期儿童的临床试验，在试验结果没有正式报告之前，尚不能在临床推广应用。

3儿童CHB抗病毒治疗策略

目前我国食品药品监督管理局（FDA）批准7种药物用以治疗成人CHB，包括2种IFN和5种NAs。2种IFN为IFNα及聚乙二醇干扰素 (PEG-IFN)。通过免疫调节和抗病毒治疗两种作用模式抑制病毒，停药后可获得持久疗效，无耐药性突变，且具有发生HBsAg清除的机会；5种NAs为LAM、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）和替诺福韦（TDF），通过持续使用，抑制HBV取得应答，但可能造成HBV耐药突变。2015年亚太肝病学会年会成人一线治疗推荐PEG-IFN、ETV或TDF。然而可用于儿童抗HBV治疗的药物仅有IFNα及部分NAs，目前我国FDA批准IFNα、LAM、ETV和disoproxil, LdT可用于16岁以上儿童。《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》建议：在知情同意下,IFNα、LAM和ADV可用于12岁以上儿童。美国FDA批准IFNα可用于1岁以上儿童、LAM可用于3岁以上儿童、ADV可用于12岁以上儿童、ETV可用于2岁以上儿童、TDF可用于12岁以上儿童。因此我国儿童抗病毒治疗药物十分有限，而且全部是成人的二线用药，这对我国儿科肝病医生选择儿童抗病毒治疗策略将是一个严峻的挑战。

IFNα/PEG-IFN单药治疗

CHB儿童尤其是我国CHB儿童进行抗病毒治疗时，大多数情况下首选IFN抗病毒治疗，荟萃分析显示，儿童HBV感染后应用IFNα抗病毒治疗，20％～40％的患儿HBeAg血清转换和ALT复常。作者的一项IFNα治疗506例CHB儿童的临床研究证实了上述观点，HBeAg阴转率为36.5％，高于同期成人（32.2％）；检测不到HBV DNA为15.4％（成人15.03％）。经随访，肝损伤明显恢复。

IFNα剂量推荐标准为5～10 MU/m2体表面积，隔日1次，疗程一般为1年，但现在大多数专家认为我国CHB儿童IFN疗程至少1年才能获得较好的疗效，延长疗程可提高HBeAg和HBsAg清除率。尤其值得重视的是IFN治疗个体差异较大，应根据患儿年龄、体质量、基础肝脏疾病、耐受性、血液学、甲状腺等不良反应调节用量，强调个体化用药。

在美国和欧洲PEG-IFN治疗儿童慢性丙型肝炎均批准在3岁以上使用，使用剂量为PEG-IFNα-2b每周60 μg/m2，PEG-IFNα-2a每周104 mg/m2。但到目前为止，PEG-IFN治疗儿童CHB均只是小样本报道，2010年作者在亚太肝病学会年会报告了PEG-IFNα-2a延长疗程（96周）治疗45例HBeAg阳性CHB儿童，结果显示疗程48周时HBeAg转换率为23.8％，96周时高达91.9％。48周时HBsAg无1例阴转，96周时达18.9％；而不良反应与标准IFNα相似。PEG-IFNα-2a在全球3岁以上患者中正进行Ⅲb期临床试验。

抗病毒治疗应答的主要预测因素有高水平ALT、低载量HBV DNA及较小年龄。有研究表明5岁以前抗病毒治疗能取得更好的疗效。总之，治疗过程中应根据应答调查治疗策略才能取得更满意或理想的疗效。

IFN治疗可导致一些不良反应，大多数不良反应为轻度、一过性。因此治疗期间必须定期常规监测血常规（血红蛋白、中性粒细胞计数和血小板计数）、凝血酶原时间、血生化指标（血糖、肌酐、尿酸、AST/ALT、胆红素和ALP等）、甲状腺功能及精神症状的评估。轻至中度的不良反应经积极对症处理后患者可以继续治疗；出现重度不良反应时进行适当IFN减量甚至停药。及时恰当地处理好不良反应，可以提高患者的依从性，从而保证抗病毒治疗的效果。

但对于肝功能迅速恶化、活动性肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭、接受免疫抑制或细胞毒素化疗的儿童及合并自身免疫现象的CHB患者等不适合IFN治疗，此时只能选择目前可用的NAs。此类特殊人群必须在有经验的临床专家指导下进行个体化治疗。

NAs单药治疗

LAM 治疗儿童CHB的研究表明，患儿52周及延长至3年的治疗对LAM耐受良好，且有一定的疗效。但LAM治疗1～3年耐药率分别为19%、49%与64%，LAM的高耐药率严重影响其作为儿童抗病毒的首选或长期用药，美国2010年儿童CHB治疗专家共识把LAM作为二线用药，而对我国CHB儿童，LAM一般不作为首选抗病毒治疗用药。ADV Ⅲ期临床试验结束后继续延长治疗至5年，共101例完成了研究，其中54例HBeAg血清学转换，5例HBsAg阴转，1例ADV相关耐药，该结果表明ADV延长治疗是有效并安全的。但至今为止ADV治疗儿童CHB的研究报告还不多，因此ADV最佳治疗期限及复发率尚不明确。Saadah等报道8例(4例为经LAM治疗失败)2～16岁CHB儿童接受为期至少1年的ETV治疗，HBV DNA阴转率为37.5％，HBeAg血清转换率为37.5％。Pawlowska等使用ETV治疗22例HBeAg阳性的CHB儿童，24周HBV DNA阴转率为23％，但无1例发生HBeAg血清转换。在上述2项研究中，所有患者均无乳酸酸中毒，血清肌酸激酶升高和肝炎复发等不良反应。ETV已在2014年被FDA批准用于2岁以上儿童。FDA已批准TDF在12岁以上儿童中使用。LdT已在儿童中进行了药代动力学研究，结果表明在CHB儿童中耐受性较好，并有一定的疗效。

到目前为止，不管是CHB成人还是儿童，NAs抗病毒的最佳治疗时间并不非常明确。2015年亚太肝病年会建议HBeAg阳性慢性HBV感染的成人若实现了病毒抑制和HBeAg血清转化，则还应巩固治疗至少3年以上。HBeAg阴性CHB儿童则可能需要更长期的治疗，因为停止治疗的成人在1至2年内的复发率为70%～90%。

所有NAs均可发生耐药性变异，单药治疗耐药发生率高于与IFN或PEG-IFN联合治疗。耐药导致HBeAg血清转换降低、病毒学和组织学改善逆转、疾病继续进展、原有肝病恶化，肝移植患者可能出现移植失败及死亡的风险。因此接受NAs的儿童必须每3个月测定血清HBV DNA水平，以便及早发现耐药。发生病毒耐药后应及时给予挽救治疗，根据病毒变异和肝组织学严重程度调整抗病毒治疗策略。

NAs治疗通常较安全，如ETV引起的乳酸酸中毒等严重并发症极少见，ADV导致的钙磷代谢紊乱和肾损伤也少见。TDF在治疗HIV感染儿童时被发现与骨矿物质密度减少和肾脏近曲小管的损害有关。

联合治疗

近年来，国内外对IFN联合/序贯NAs治疗成人CHB策略不断进行研究，大多数研究结果显示IFN联合/序贯NAs治疗，克服了单用IFN对高病毒载量、低ALT水平CHB患者疗效欠佳及单用NAs容易耐药且停药易复发的缺点，明显提高了治疗期间病毒学及生化学应答率，长期随访亦提示具有较好的疗效。儿童CHB联合抗病毒治疗也在积极的探索之中，IFNα和LAM的联合治疗研究结果表明，联合治疗较单一治疗有更高的应答率和病毒清除，IFNα抗病毒免疫调节对病毒的持续清除与LAM对病毒的抑制作用互补。但这些研究都是小样本试验，在儿童患者中联合治疗的疗效和时机、联合哪种NAs、何时停药及如何停药等尚需多中心、大样本、随机对照试验进一步验证。

儿童CHB通过抗病毒治疗可以阻止肝脏疾病的活动性进展，从而降低患儿本身发生肝硬化及HCC和进入成人期后出现进展型肝病、晚期重症肝病和HCC的发生率。但目前我国儿童抗病毒药物选择有限，抗病毒治疗效果不尽满意，IFN可引起不良反应，NAs可引起耐药。因此如何提高抗病毒的疗效、减少不良反应、减少耐药等问题需要继续进行更深入的临床研究。

引证本文：朱世殊, 张鸿飞. 儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗［J］. 临床肝胆病杂志, 2015, 31(8): 1211-1214.

（本文编辑：葛俊）

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