青年医师肝病知识大赛：一例相关抗体阴性的自身免疫性肝炎的诊治
2018全国青年医师肝病知识大赛 优秀病例展示
病例题目：一例相关抗体阴性的自身免疫性肝炎的诊治
作者：殷俊-安徽医科大学第一附属医院感染病科
点评专家：青岛市市立医院辛永宁主任医师
第一次住院经过
时间：2014.12.30-2015.1.14
主诉：
反复肝功能异常9个月，眼黄尿黄，乏力纳差20余天。
现病史：
入院前9个月因“胆汁反流性胃炎”服中药治疗（具体药物不详），服药10天后出现眼黄尿黄，乏力纳差。当地镇医院给予对症治疗（具体不详）。2个月后就诊县医院，查 ALT> 1000u/L，继续给予护肝对症治疗（具体不详）约4个月，肝功能接近正常。入院前2周再服中药（具体药物不详）治疗“胆汁反流性胃炎”，服药1周后又出现眼黄尿黄，乏力纳差。无发热，无皮肤瘙痒，无关节肌肉疼痛。否认烟酒史，否认毒物接触史，否认家族遗传性疾病史，配偶及子女体健。
入院查体：
神志清楚，皮肤巩膜轻度黄染，肝掌蜘蛛痣阴性，心肺听诊无异常，肝脾肋下未及。余（-）。
入院后完善相关检查：
肝功能: ALT 356u/，AST 284u/L，TBil 19.22 umol/L，DBil 6.20 umol/L，HBV-5M:表面抗体、e抗体、核心抗体阳性（HBsAb 223.5MIU/ml)，HBVDNA小于20IU/ml（COBAS）;其它肝炎病毒标志阴性；自免肝抗体、ANA等自身免疫标志阴性;甲状腺功能正常；血清铜系列检查正常。影像学检查：上腹增强CT：肝硬化、脾大、门脉高压；腔静脉肝脏血管彩超:未见异常；肝组织病理诊断：肝组织病理诊断：肝细胞水肿变性，个别点状坏死及小碎片状坏死，汇管区明显扩大，小胆管增生，中等量炎细胞浸润，纤维组织明显增生，并向小叶间延伸，部分分隔肝小叶致假小叶形成，免疫标记示：HBsAg、HBcAg阴性。慢性肝炎（G1-2S3-4）伴局部肝硬化形成，请密切结合临床综合检查。
诊断考虑药物性肝损伤？肝硬化原因不明（HBV相关性？）。
治疗：
给予异甘草酸镁、还原性谷胱甘肽等对症护肝降酶，半月后肝功能正常出院
第二次入院经过
主诉：
发现“肝硬化”3月，再发肝功能异常1月余
现病史：
入院前3月至解放军302医院肝脏MRI平扫及增强提示“弥漫性肝损害，早期肝硬化”。入院前2月无诱因下出现眼黄尿黄，乏力纳差，自服护肝药（具体不详）治疗病情无改善。并有明显头晕嗜睡，全身不适，眼干口干。无发热，无皮肤瘙痒，无关节肌肉疼痛。否认近期用药史、接触有害化学物质、毒物史。外院查TBil 113.71umol/L，DBil 89.72umol/L，ALT 1112u/L，AST 1169u/L，ALP 350u/L，GGT 371u/L。
入院查体：
T37 ℃，P104次/分，R20次/分，BP126/84mmHg，体重55kg，神志清楚，精神差，消瘦，皮肤巩膜明显黄染，未见肝掌蜘蛛痣。心肺听诊无异常。腹平，肝肋下3cm,剑下2~3cm,质韧边缘钝，脾肋下未及。双下肢无浮肿。余（-）。
入院后检查：
肾脏：尿常规示：尿胆原+，尿胆红素2+；肾功能正常，味觉试验：双眼泪流量正常范围，唾液流量测定1.0g/2min（>2g/min），HBV-5M：表面抗体，核心抗体阳性，HBVDNA<20 IU/ml（COBAS），其它肝炎病毒标志及TORCH阴性，ANA13项、自免肝抗体、ANCA系列阴性，免疫球蛋白及补体正常，蛋白电泳γ球蛋白18.10%（9.00~16.00），上腹部CT平扫加增强：肝硬化、脾大、门脉高压、盆腔积液，骨髓细胞学：粒系核左移及粒细胞中毒性改变，外周血单核细胞比例增高，我院肝脏病理提示肝细胞广泛水肿变性，较多点状坏死及碎片状坏死，局部肝细胞数量明显减少，局部分隔肝小叶呈假小叶样分隔趋势，病理损伤程度达慢性肝炎（G2-3S2-3），送肝穿刺标本至复旦大学上海医学院病理会诊，提示门管区中度炎症伴界面炎及淋-浆细胞浸润，相邻肝细胞呈花环状排列，提示AIH-G3S3/IAIHG-SS 5/5。
治疗：
予以异甘草酸镁、还原性谷胱甘肽、熊去氧胆酸等对症护肝退黄，同时予以免疫抑制剂：强的松30mg/d 15天(3.16-3.30)，20mg/d（4.1~4.12）12天，15mg/d(4.12-5.11) 30天，后逐渐减量至5mg/d，同时给骨化三醇胶囊，钙剂，重组人粒细胞刺激因子等，后多次随访，肝功能维持在正常范围。
相关知识点
自身免疫性肝炎诊断和治疗
1.AIH是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G和/或γ球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点。
2.临床表现：大多数患者隐匿起病，一般表现为慢性肝病。最常见症状包括嗜睡、乏力、全身不适等。体检可发现肝大、脾大、腹水等体征。约1/3患者诊断时已存在硬化表现。
3.免疫学检查：IgG和/或γ球蛋白升高是AIH特征性血清免疫学改变之一；大多数患者血清中存在一种或多种高滴度的自身抗体，ANA和/或ASMA/或SLA/LP阳性者为Ⅰ型AIH;抗LKM-1和/或抗LC-1阳性者为Ⅱ型AIH。肝组织学特点:界面性肝炎，汇管区淋巴细胞-浆细胞浸润，肝细胞呈“玫瑰花环”样改变，穿入现象等。
4.约10%AIH患者常规自身抗体检测呈阴性，血清IgG水平轻度升高甚至正常。但肝组织学仍可见界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、玫瑰花环改变等AIH特征性改变。对疑似自身抗体阴性AIH强烈建议行肝活检术。有时肝组织学表现是其唯一确诊依据。
5. AIH相关肝硬化：约1/3的AIH患者诊断时已存在肝硬化表现，活动性肝硬化患者仍有免疫抑制治疗的指征。治疗方案宜选择糖皮质激素单药治疗，适当减少泼尼松（龙）初始剂量（20~30mg/d），同时注意消化道出血和/或感染等并发症的发生。
心得体会
该患者为中年男性，起病隐匿，起病至确诊近3年，反复肝功能损害，诊断时已存在肝硬化表现。临床表现复杂，除眼黄尿黄，纳差外，还具有乏力，头晕，嗜睡，全身不适等非特征性表现，有口干眼干唾液流量测定下降等可疑干燥综合征表现，病程中出现一过性粒细胞缺乏表现。AIH相关的所有自身免疫指标阴性，肝组织学符合AIH特征改变，护肝对症治疗能改善肝功能指标。约10%AIH患者常规自身抗体检测呈阴性，血清IgG水平轻度升高甚至正常。肝组织学仍可见界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、玫瑰花环改变等AIH特征性改变。有时肝组织学表现是其唯一确诊依据。对疑似自身抗体阴性AIH强烈建议行肝活检术。对糖皮质激素单药治疗或联合治疗应答与典型AIH相似。
待解疑问
1. 患者发病前因“反流性食管炎”曾两次服用中药（具体成分不详），这些中药是否有参与该患者自身免疫性肝炎发病，或者为直接诱因？
2. 该患者诊断时已有肝硬化，另存在乙肝标志物阳性，肝脏病理学提示肝细胞上免疫标志物阴性，是否可完全排除HBV参与肝硬化进程的可能性？
3. 患者有干燥综合征表现，有粒细胞缺乏表现，不能排除合并其它免疫系统疾病的可能性，该患者这类免疫系统疾病如何诊断治疗？
青委点评
肝脏穿刺活检在不明原因肝病的诊断中，具有非常重要的价值，而在自身抗体阴性的自身免疫性肝炎的诊断中，肝脏穿刺活检显得尤为重要。作为一名肝病医生，应该充分利用好肝脏穿刺活检，让显微镜成为我们认识肝病的“慧眼”。
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