肝癌进展束手无策？研究证实PD-1抗体提升晚期肝癌缓解率

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中国是肝病大国，同时也是肝癌大国。全世界50%以上的新发和死亡肝癌患者发生在中国。肝细胞癌（HCC）的基因突变比较复杂，2017年靶向药取得了突破性发展。但事实上，因为紧邻胃肠道且需要过滤血液中很大一部分的抗原成分，肝脏的免疫环境非常特殊，免疫耐受尤为明显。

因此，免疫治疗成为HCC患者潜在的希望。目前 FDA已经批准了PD-1抗体nivolumab （Opdivo）用于治疗索拉非尼耐药的晚期肝癌患者。

近日，在2018年胃肠道癌症研讨会（GICS）上发布的KEYNOTE-224试验结果显示，另一款PD-1抑制剂Pembrolizumab（Keytruda）可能用于一线索拉非尼治疗进展后晚期肝细胞癌（HCC）患者的有效治疗选择，整体缓解率16.3%，中位无进展生存时间4.8个月。

pembrolizumab作为一种PD-1抗体，已经在多种瘤体中显示出卓越的疗效及安全性。KEYNOTE-224是一项帕姆单抗作为二线用药治疗既往索拉非尼治疗进展的HCC患者的开放、Ⅱ期、国际多中心临床研究，旨在评估pembrolizumab在进展期肝癌患者中的疗效及安全性。

该研究按照“年龄≥18岁，确诊HCC且无法行根治性手术切除，既往索拉非尼治疗进展，肝功能Child-Pugh A级，ECOG PS评分0~1分，预计生存时间大于3个月。”的标准筛选入组患者，入组后行帕姆单抗200 mg、Q3W治疗，至治疗满2年或出现疾病进展、毒副反应无法耐受、患者撤回知情同意、研究者决定出组等情况。每9周按照评估治疗反应。主要研究终点为客观有效率（ORR），次要研究终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）以及安全性和耐受性。数据截止日期为2017年8月24日。

结果共有104名患者入组， 23例受试者仍在持续用药，中位随访时间为8.4个月。患者年龄中位数为68岁，21.2％为乙型肝炎患者，26％为丙型肝炎患者。其中，超过2/3（79.8%）的患者由于疾病进展终止使用索拉非尼，20.2%不耐受。63.5%的人群有肝外疾病。

总体缓解率（ORR）为16.3%，不同组间（包括HBV和HCV感染者）缓解率相似。中位反应时间为2.1个月（1.5~4.8个月），94％的应答者的缓解持续时间估计至少为6个月。肿瘤缓解患者中： 1例（1.0%）患者完全缓解，16例（15.4%）部分缓解，47例（45.2%）病情稳定，34例进展（32.7%）。

治疗相关不良事件发生率为73.1%，最常见的是疲劳（21.2%）和天门冬氨酸转氨酶水平升高（12.%）。其中，又有25%的患者报告了3~5级事件，有1例死于溃疡性食管炎。

那Pembrolizumab可以替代索拉非尼吗？索拉非尼的使用虽然是基于一项大样本的研究，但它不是肝癌一线治疗理想的药物，因为效果有限且部分患者不能耐受。目前，nivolumab 被批准用于治疗索拉非尼耐药的晚期肝癌患者，而Pembrolizumab观察到的活性与nivolumab类似，但是取代索拉非尼尚早。

随着研究的深入，未来的方向应该是探索联合治疗，甚至以 nivolumab 和pembrolizumab为代表的pd-1抗体可以成为肝癌的一线治疗方法。

参考来源：https://www.medscape.com/viewarticle/891718#vp_1

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